6.4.4贝类毒素

海洋毒素一般都是由海洋中的有毒藻类通过食物链传递给藻食性的鱼、虾及贝类等生物，并在其体内蓄积形成的有毒高分子化合物。海洋毒素种类繁多，其中贝类毒素是危害较大者之一。贝类毒素包括麻痹性贝类毒素(PSP)、神经性贝类毒素(NSP)、失忆性贝类毒素(ASP)和腹泻性贝类毒素(DSP)。贝类毒素危害具有突发性和广泛性，由于其毒性大、反应快、无适宜解毒剂，给防治带来了许多困难。

①麻痹性贝类毒素(paralytic shellfish poisoning, PSP)。石房蛤毒素(saxitoxin, STX)(图6-22)是毒性最强的海洋生物毒素之一，是在美国阿拉斯加石房蛤和加州贻贝中发现的且首先确定的麻痹性贝类中毒成分，也是造成麻痹性贝类中毒的主要物质。石房蛤毒素由鞭毛藻类和蓝藻细菌产生，通过滤食性动物比如双壳贝类和以浮游生物为食的鱼类而积累下来，而人们正是通过双壳贝类和这些鱼类将石房蛤毒素摄入体内。

石房蛤毒素的化学结构于1975年由Schantz等正式确定，分子式为C₁₀H₁₇N₇O₄，分子量299。STX属海洋胍胺类毒素，是四氢嘌呤的一个衍生物，活性部位主要在2个胍胺基和2个羟基。STX易溶于水，耐热，而且易于被胃肠道吸收，但是不被人体消化酶破坏，在高温和酸性条件溶液中稳定，酸性条件-20℃可保存数年不失活。但在碱性条件下可发生氧化反应而使其毒性消失，较高pH下迅速失活并产生荧光物质，利用这一性质可进行色谱分析。由于STX耐高温和酸性环境，所以通常的烹调加工不能使其破坏，这一点对食品卫生与安全威胁最大。

图6-22 石房蛤毒素分子结构

石房蛤毒素毒性极强，对成年人轻度中毒量为110ug，致死剂量为540～1000ug，LD₅₀为10ug/kg(小鼠)。中毒机制是通过影响钠离子通道而抑制神经的传导，STX与神经元细胞及肌膜上的钠离子通道蛋白上的毒素受体结合，阻断了钠离子通道，使钠离子不能内流，导致神经肌肉的传导过程受到干扰，使随意肌松弛麻痹，产生一系列的中毒症状。摄入STX以后，毒性发作很快，30min内就会因呼吸肌麻痹而致死。

②神经性贝类毒素(neurotoxic shellfish poisoning, NSP)。短裸甲藻毒素(brevetoxin, BTX)是由腰鞭毛藻产生的一种神经性贝类毒素，基本结构是由10到11个环状结构构成的大环多醚类物质。根据结构的骨架不同可以分为A型(BTX-A)和B型(BTX-B)，其各自的结构和包含的类型如表6-4所示。由于该毒素属于聚醚类毒素，具热稳定性，能在贝类等生物体中的消除半衰期长达数十天甚至数月，且加热、微波等常规加工方式不仅不能破坏毒素分子，反而因降低了水产品中的含水量而导致毒素浓度更高，因此这类毒素对消费者带来的潜在危害更加严重。

表6-4 BTX-A和BTX-B的结构式和各自包含的类型

BTX是较强的钠离子通道激活毒素，通过与钠离子通道受体靶部位竹结合，开启兴奋膜上的钠离子通道，可以使细胞膜对钠离子的通透性增强、活化电压门控钠离子通道，产生较强的细胞去极化作用，引起神经肌肉兴奋的传导发生改变，而不影响钾离子通道。因而，BTX具有胚胎毒性、发育毒性、免疫毒性、遗传毒性和致癌作用等毒性效应。BTX毒素的毒性大小取决于两个因素：毒素和目标物的亲和力以及靶细胞中诱导反应的效力。BTX毒素主要对呼吸和心肌功能有抑制作用，产生自发、反复的剂量依赖性肌肉收缩，造成束颤、抽搐或跳跃，与剂量显著相关的呼吸速率下降，中枢和外周神经的支气管收缩。

研究表明，BTX毒素可致染色体体外断裂。通过单细胞凝胶电泳实验发现，用BTX-2、BTX-3和BTX-9处理人T淋巴细胞后DNA遭到了破坏，双链发生了断裂。在BTX-2、BTX-3和BTX-6处理人T淋巴细胞白血病细胞J ur-katE6-1后也发现了DNA损伤。用BTX-2和BTX-3对小鼠进行急性毒性试验，研究发现，24h半致死剂量分别为200mg/kg和170mg/kg。小鼠腹腔注射BTX-3在剂量浓度在300mg/kg时不具有毒性，而BTX-B4和BTX-B5的最小致死剂量分别为100mg/kg和300～500mg/kg。

③失忆性贝类毒素(amnesic shellfish poisoning, ASP)。软骨藻酸(Domoic acid)，与红藻氨酸一样，是从海藻中分离出来起初被用作杀虫剂的有效成分。而且其结构与红藻氨酸和谷氨酸相似，是红藻氨酸受体的兴奋剂(图6-23)。主要由某些拟菱形藻属和菱形藻属的海洋硅藻产生，1987年，人们食用了从爱德华王子岛捕捞的紫贻贝，造成100多人中毒，3人死亡。很多年以后人们才确定软骨藻酸是让人们中毒、使海鸟和海洋生物中毒死亡的罪魁祸首。人们食用毒化的贝类，可引起记忆丧失、眩晕、昏迷甚至死亡等症状，根据这种毒素的中毒特征，被命名为失忆性贝类毒素。

图6-23 软骨藻酸结构式

软骨藻酸的中毒机制有以下三个方面：a．由于软骨藻酸与谷氨酸神经递质的受体结合效率比谷氨酸高，所以软骨藻酸可以与谷氨酸神经递质的受体进行竞争性结合，这样神经细胞就会错误地认为谷氨酸浓度过剩，从而将谷氨酸排除出去，导致所有的谷氨酸都被排除，使神经细胞死亡。b．兴奋性氨基酸(L-谷氨酸和L-精氨酸）作为神经递质与其受体结合，能开启膜上钠离子通道，导致钠离子内流及膜的去极化。而软骨藻酸就是一种兴奋性氨基酸类似物，同样竞争性地与两种兴奋性氨基酸受体结合，且其亲和力更强，使钠离子通道开放，导致钠离子非正常内流及膜的去极化，从而导致钠离子渗透压失衡。c．通过软骨藻酸与受体结合而打开的通道对钙离子具有高度通透，导致钙离子内流而使细胞致死。

软骨藻酸的小鼠半数致死量约10mg/kg，而且解剖学研究发现中毒死亡小鼠的海马体、丘脑和杏仁核都有损伤，这与用软骨藻酸进行动物试验的病理结果相同。软骨藻酸中毒症状与其他贝类毒素不同，一般在食后3～6h发病，除了表现为腹痛、腹泻、呕吐、流涎等症状，另外还会出现记忆丧失、意识混乱、平衡失调，重要的是会发生不能辨认至亲好友的严重精神症状，严重者甚至会处于昏迷状态，并伴有肾脏损害，有时病人的记忆丧失时间可长达18个月之久。

软骨藻酸作为一类神经毒素，在贝类组织中积累，而且该毒素具有一定的热稳定性，在烹饪的过程中虽然减少了贝类体内的毒素，但是其中的毒素仍然存在，其结构和毒性并没有被破坏，还是能通过消化道进入人体，间接地影响着人类的健康。目前对由软骨藻酸中毒引起的失忆性贝类中毒尚没有较好的治疗手段，仍然处于研究阶段。吴冬梅利用紫甘薯花青素灌胃的方法对软骨藻酸中毒的小鼠进行处理，研究发现，紫甘薯花青素能有效改善软骨藻酸小鼠学习记忆能力，抑制神经元丢失，提高学习记忆相关蛋白的表达，所以紫甘薯花青素的处理可以有效消除软骨藻酸慢性中毒导致的学习记忆缺陷；改善线粒体电子传递链功能，提高ATP含量，缓解软骨藻酸致小鼠海马神经毒作用。

④腹泻性贝类毒素(diarrhetic shellfish poisoning, DSP)。冈田软海绵酸(okadaic acid,OA)(图6-24)是由海绵藻中分离得到的一种能引起腹泻性贝类中毒的物质，是由鳍藻和原甲藻属的鞭毛藻类产生的毒素，1976年6月日本发生因食用紫贻贝而引起的集体食物中毒事件，因中毒症状以腹泻为主，故称腹泻性贝毒。冈田软海绵酸属于聚醚类海洋生物毒素，分子式为C₄₄H₆₈O₁₃。与其结构相近的鳍藻毒素(dinophysistoxin, DTX)DTX-1、DTX-2、DTX-3也是构成腹泻性贝类毒素的有毒成分。

图6-24 冈田软海绵酸的结构式及其衍生物

冈田软海绵酸是分布最广、发病率最高的海洋毒素之一，在动物体内在随血液的循环和代谢过程中，会对体内多种脏器造成损伤，且中毒后无特效药救治。冈田软海绵酸的LD₅₀(小鼠腹腔注射)为192ug/kg(体重)，LD₅₀(小鼠静脉注射)为166ug/kg(体重)。目前尚未有人类因冈田软海绵酸中毒致死的报道。

冈田软海绵酸毒性作用机制比较复杂，目前主要对OA的肠道、肝脏、神经毒性研究较为透彻。流行病学研究结果表明，该毒素是通过激活肠道细胞内环磷酸腺苷(CAMP)介质系统而引起水样腹泻，即细胞内CAMP浓度的增加将CAMP的蛋白激酶激活，蛋白质磷酸化，细胞分泌大量水、氯及碳酸盐，抑制细胞对钠离子的正常吸收，最终导致水样腹泻。OA还可能通过电压依赖的钙离子通道增强钙离子内流，OA在浓度低至0.5nmol/L时就会产生神经毒性，首先以神经炎的蜕变和细胞体溶胀为特征，随后细胞死亡。OA还能促进新生儿肿瘤发生，OA是蛋白磷酸酶PP1和PP2A的有效抑制剂，通过与PP1、PP2A催化亚单位特异性结合，抑制其活性，使体内蛋白质过磷酸化，使细胞产生一系列形态和功能变化，进而导致腹泻和促进癌变发展。

文章来源：《食品安全中的化学危害物》

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