金刚烷胺(amantadine或1-amonoadamantane)是世界上第一个防治流感的抗病毒药物，它的出现改变了人类流感一周痊愈的观念，颠覆了传统的依靠自身抵抗力的非正规疗法，在人类流感治疗方面，金刚烷胺一度受到各部门企业的
追捧，它与其他感冒用药之间的协同作用，有效缩短了感冒病程。然而，在畜禽养殖业，长期过量将金刚烷胺用于畜禽流感治疗会导致畜禽出现中毒现象，直接诱导病毒变异，使畜禽产生较强的耐药性，在影响动物品质的同时危害人体的身体健康。2005年，美国FDA已将金刚烷胺列为畜禽类滥用药物；同年，我国农业部也在第560号公告中将金刚烷胺归为禁用兽药。近几年，在兽药制剂中添加金刚烷胺等抗病毒药物的现象仍然存在，不仅违反了我国相关规定，而且对动物源食品的安全问题以及人类身体健康产生不良影响。本节将主要综述金刚烷胺的抗病毒作用机理、合成方法、检测方法以及相关类似物方面的研究进展。

(1)金刚烷胺的作用机理

流感病毒主要分为A、B、C三种类型，其中禽类是A型流感病毒的主要宿主，在进化过程中A型流感病毒的感染对象已经从禽类扩大到鸟类和哺乳动物。病毒在增殖过程中，由于缺乏完整的酶系统，只能依靠宿主细胞提供其自身合成的核酸及蛋自质，有些则直接利用宿主细胞的某些成分进行增殖，这也正是病毒在宿主细胞内专性寄生的原因。病毒的增殖过程主要发生在活细胞中，流感病毒的增殖过程大致可以分为吸附与侵入、脱壳、合成、装配与释放4个主要阶段，如图5-3所示，金刚烷胺是通过阻断病毒脱壳来发挥作用的。

流感病毒的表面均含有血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)以及M2离子通道只种蛋白，这三种蛋自分别在病毒的识别，释放和脱壳过程中起重要作用，而且这屯种蛋白通过作用于流感病毒对宿主细胞的专一性，毒性和组织专向性产生重要影响，如图5-4所示。其中的 M2蛋白含有离子通道活性，是病毒增殖过程中的重要蛋白。目前，已有研究指出，金刚烷胺是通过封闭位于细胞膜上的通道来阻断病毒进入细胞或者阻断病毒脱壳来发挥作用的。

图5-3 病毒增殖过程

图5-4 病毒结构及金刚烷胺作用机理

一旦细胞被病毒感染，细胞表面的唾液酸将会被病毒微粒自身表层的囊膜糖蛋白束缚，这样病毒微粒就通过包吞作用进入到有被小泡中，进而转化成有被小泡生成内吞体。此时，内吞体环境的pH＜7, M2被激活。离子通道处于打开状态，H⁺可以随意进入，随之内环境pH逐渐减小，病毒与基质蛋白M1之间的强相互作用减弱，两者开始解离，病毒脱壳。在细胞核中，病毒完成复制和转录，新合成的蛋白质和病毒离子重新装配，继续感染宿主细胞。金刚烷胺作为一种M2抑制剂，阻断了M2离子通道，H^＋无法进入到病毒离子中，病毒粒子无法进行脱壳，也就不能进行后续的复制过程，从而有效地抑制了病毒增殖。

(2)金刚烷胺的合成方法

目前，关于金刚烷胺合成路径相关的报道有很多，这些方法发现的时间较早，在很多文献中早有相关报道，本节就不做过多描述；将其总结归纳为以下几类，具体内容见表5-1。

表5-1 常见化学合成方法及途径

针对上述合成途径，已有研究者对其进行了进一步的优化，刘万里等发明了一种高收率制备盐酸金刚烷胺的工艺，其具体合成路线如下：

此反应路线最大限度上解决了溴制备金刚烷胺时存在的价格高、腐蚀性强、污染环境等问题。在第一步反应中使用的是环境污染小、对人体伤害小、控制方法简单、控制标准比较宽松的浓酸类，代替了传统工艺中的溴。此反应的整个过程是在一个反应釜中进行，简化了操作步骤，节约了成本，减少了能耗和环境污染。

另外，张芝庭还发明了一种无需溴化的金刚烷胺合成方法，该方法主要是经过氢化、异构化和胺化、水解、精制等步骤，与传统的生产技术相比，该方法在异构化和胺化步骤中使用三氯乙烷作溶剂代替了溴化的过程，显著减轻了对大气的污染，有效地解决了传统工艺合成金刚烷胺过程中产生的环境污染问题，具有广阔的市场前景(图5-5)。

图5-5 无需溴化合成金刚烷胺流程图

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文章来源：《食品安全中的化学危害物》

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