每一个取代基都会对整个分子的骨架产生其特定的立体和电子效应方面的影响。这种取代基效应可以通过一套物理化学术语来进行描述。这些最重要的变化包括取代基和中间体环境的相互立体作用、与各种不同溶剂体系的相互作用(亲脂性1gp或π表示在正辛醇/水的溶剂体系中的分配情况)及电子效应引起的对母体结构反应活性(σ)的影响等，都可以用热力学的语言进行定量描述。

取代基效应通常对有机化合物的生物活性有很大的影响。亲脂性(π)对人体对药物的吸收、对药物到达靶器官的能力及在有机体内各种组分中的分配浓度等都有决定性的影响。例如对于抗抑郁的药物，它的靶器官是中枢神经系统，为了使该药物能够达到靶器官，它必须具有特殊的亲脂性，使它能够顺利地穿过血-脑屏障到达靶器官。

Hammett参数，是描述官能团对其邻近部位的酸、碱性影响的一个参数。它决定着生物活性分子表面部分电荷的分布情况，调整生物活性分子和靶结构之间的键合情况。

另外，取代基的性质也可以被应用于对药物先导化合物结构优化过程中的定量一构效关系(QSAR)的系统研究中。
含氟取代基是一类对有机物的理化性质有很大影响的取代基(表9.1)。比如三氟甲硫基(SCF₃)取代基，尽管有很大的极性(σ_p=+0.48)，但它是一个具有最好亲脂性能的官能团之一(π_p=+1.44)，比氟原子(π_p=＋0.06)和氯原子(π_p=+0.23)好得多。同样官能团五氟化硫(SFs)也是一个既具有很高亲脂性(π_p=+1.23)又具强极性(σ_p=+0.68，作为对比氰基CN: σ_p=+0.66)的官能团。目前已知的具有最强吸电子性质的基团是高度氟化的磺酰氨基硫(如：SF(NSO₂CF₃)₂，σ_p＝＋1.78)。

表9.1  各种含氟的和不含氟的官能团的Hammett参数(σ)、亲脂性(π)比较

从立体化学的角度来看，体积最小的取代基是氟原子本身，其范德华半径比氢原子稍大(约23％) (F: 147pm; H: 120pm)。同样另一个经常在药物化学中应用的含氟取代基—三氟甲基－CF₃，它的立体位阻和异丙基相当。然而，用这种简单地以“体积大小”为标准，对碳氢基团和含氟基团进行比较的方法，在使用时要特别小心，因为有些时候，氢原子和氟原子在分子间和分子内的立体作用方式是完全不同的。必须强调指出的是，氟原子或含氟取代基的最显著特点是它们的强吸电子性和极低的可极化性能。也就是说，根据作用对象的不同，在氟原子或含氟取代基发生立体化学作用时，起主要作用的因素既可以是取代基对分子中部分电荷的吸引(如：氟原子的氢键作用或氢原子和氟原子间的相互作用)，也可以是氟原子之间的孤电子对的静电排斥作用。

虽然从表面上看，氟原子的取代对化合物的脂溶性是有利的，但含氟取代基并不是都能增加有机化合物的脂溶性。只有在以氟原子本身或碳氟键的偶极矩能够基本上相互抵消的全氟烷基(－CF₃，－C₂F₅)为取代基时，对化合物的脂溶性是有利的。也就是说，在芳环上氟代时，只有在邻近π体系的原子被氟代时或烷基链全部被氟代时，才能增加该有机物的脂溶性

另一方面，在ω-氟代烷基中，由于存在一个不能抵消的C－F键偶极矩，其氟代往往会引起该化合物脂溶性的降低。另一个由于引入氟原子而使其脂溶性降低的重要例子是a-氟代羰基化合物。在这种情况下，羰基的a位上引入氟原子后，会增加羰基本身的极性，从而使羰基化合物更容易形成稳定的极性水合物，从而导致其脂溶性的显著下降(图式9.2)。在a-氟代羧酸和氟代苯酚中，由于氟原子的吸电子诱导(-I_σ)作用，导致化合物的离子化程度增加，使它们的脂溶性也有所降低。

图式9.2  由于形成了稳定的水合物(方框中)，降低了a-氟代羰基化合物的脂溶性