高电负性的氟原子，作为形成氢键的受体，通过分子内氢键的作用，可以用来作为稳定分子一些构象的乎段。2-氟乙醇是这种类型作用的最简单例子，不论是在气态还是液态的情况下，2-氟乙醇都以间扭式(gauche)构象存在(图式9.3)。在这里，至少部分原因是由于分子内的氢键作用所致，这种作用提供了大约2kcal/mol的构象稳定化能量。对保持这种在立体化学上并不有利的gauche构象的另一个起作用的因素是所谓的立体电子效应(又称gauche效应)。这种效应在化合物3-氟丙醇中也可以观察得到，但其作用程度要低得多。在这种情况下，稳定化作用仅仅来源于分子内的氢键作用，立体电子效应并没有起任何作用。

图式9.3  分子内氢键对2-氟乙醇和3-氟丙醇gauche构象稳定作用。立体电子效应(gauche效应)对2-氟乙醇的gauche构象有进一步的稳定作用

有很多氟原子形成氢键的例子；但氢键的强度在很大程度上和化合物的确切化学环境有很大的关系，所以很难进行定量地预测。一般来说，C-F…H-O间的氢键键能大约是2.4kcal·mol^-1，大约是O…H间的氢键键能的一半左右。
在药物化学中与含氟氢键有关的一个例子是2-氟代去甲肾上腺素(2-F-NE)和6-氟代去甲肾上腺素(6-F-NE)这两个异构体。出乎意料的是，这两个不同的氟代异构体和受体的作用方式是完全不同的，6-F-NE有抗a-肾上腺素的活性，而2-F-NE有抗β-肾上腺素的活性。这种现象可以通过这两个化合物分子内芳环上氟原子和碳链上PXI基的不同氢键稳定化构象来解释(图式9.4)。

图式9.4  分子内的含氟氢键使2-氟代去甲肾上腺素(2-F-NE)和2-氟代去甲肾上腺素(6-F-NE)形成两个不同的稳定构象，从而导致它们不同的生物活性

另外两个由于分子内的氢键作用形成特殊的稳定化构象，从而对其生物活性起到决定性作用的例子如图式9.5所示。

芳环底物上的氟代使芳环上的其他氢原子具有更强的酸性，从而使它们更加容易成为氢桥的给体。在这里作为氢桥受体的不仅可以是孤电子对，同样富电子芳环中的π电子体系也可以作为氢桥的受体。这种CH/π的吸引作用增强了氟代七肽和其受体间的边对面作用。

DNA的双螺旋结构和更加复杂的RNA三级结构是由碱基对间的氢桥(每个Watson-Crick碱基对大约具有0.5～1.8kcal·mol^-1的能量)及疏水部分的“堆积力”的作用而连接在一起的。人们利用这些碱基的含氟羧酸类似物来研究和阐述碱基对、复制及碱和蛋白质如DNA聚合酶的相互作用背后的因素。

图式9.5  图中(a)化合物的降血糖活性和分子内酰氨基上氢原子与中间芳环上适当的受体取代基X之间的氢键作用而形成的优势构象有很大的关系。下框中的化合物的抗雄特征性活性与分子内两个氢键的作用而形成的稳定化构象有关系。三氟甲基使其a-羟基成为既是氢桥的给体同时又是受体

图9.1  含有3,4-二氟苯丙氨酸的多肽和受体间的边对面CH/π相互作用强化效应

图9.2  尿嘧啶和它的含氟碳环类似物1,3-二氟苯(a)有相似的电子云密度q分布情况(以电子云密度分布图来表示；B3LYP/6-13G*理论)[321 .但其绝对值，如：2,4-二氟甲苯的衍生物(b)和胸腺嘧啶脱氧核苷(c)更为相近在这些“假”的碱基中，利用氟原子来模拟通常作为氢键受体的羰基上电负性的氧原子。氟原子和氧原子的大小相差不大，氟原子的高电负性使含氟分子的电荷分布情况和相应羰基类似物也有一定的可比性，尽管它们的绝对数值都非常小。由于氟原子的取代，使芳环上其他氢原子的酸性有所增加，使它们成为潜在的氢键的给体。结果，使以含氟碳环化合物作为“假”碱基，不仅在结构上而且在功能上都成了真正碱基的模拟官能团，尽管氢桥对碱基对的贡献不是很大(图9.2)。

人们研究这种“非极性”的假碱基的目的，是为了确定在形成双螺旋结构的构象时，两种因素—氢键和堆积作用的贡献大小。在保持“碱基”的分子形状和电子云总体分布不变的情况下，通过减弱分子间静电氢键的作用，而将这两个影响分开，是一个可行的方法之一(图9.3)。尽管这种策略还存在着一定的争议，到目前为止所取得的研究结果表明，在DNA双螺旋稳定结构中，大约有一半的贡献来自π-堆积效应。在偶极矩作用的贡献方面，分子内原有偶极矩的直接作用(如分子内，沿着分子链方向的氢键作用)的贡献比分子间链与链之间极性基团诱导而产生的偶极的作用的贡献要小。

图9.3  胸腺嘧啶(T)和腺嘌呤(A)之间的Watson-Crick碱基对(a)及“假”碱基-2,4-二氟甲苯(F)和腺嘌呤(A)之间可能的弱相互作用(b)