当出现代谢应激时，肝脏会释放分泌蛋白加以应对。肝病对全身葡萄糖稳态的影响主要归因于应对代谢应激时出现的分泌蛋白释放失调。将肝脏与全身葡萄糖代谢相关联在一起的分子线索仍然是未知的。

在一项新的研究中，来自韩国首尔国立大学、嘉泉大学、大邱韩医大学和汉阳大学的研究人员发现G蛋白α-13（Gα13）的表达在糖尿病小鼠和人类的肝脏中下降了。在小鼠中仅剔除肝脏中的Gna13基因可导致全身性葡萄糖耐受不良。相关研究结果发表在2019年10月9日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Overproduction of inter-α-trypsin inhibitor heavy chain 1 after loss of Gα13 in liver exacerbates systemic insulin resistance in mice”。

比较蛋白分泌组（comparative secretome）分析发现肝脏分泌的一种称为ITIH1（inter-α-trypsin inhibitor heavy chain 1）的蛋白导致Gna13缺失的小鼠出现全身性胰岛素抵抗。

在葡萄糖耐受性受损或明显患有糖尿病的患者中，肝脏中的ITIH1表达与糖尿病的替代指标---胰岛素抵抗和随之而来的高血糖---呈正相关。从机制上讲，肝脏中的Gα13下调通过诱导O-GlcNAc转移酶的表达来导致肝脏中的ITIH1过度分泌，从而促进ITIH1沉积在小鼠脂肪组织和骨骼肌周围的透明质酸上。对分泌的ITIH1进行中和改善了肥胖小鼠的葡萄糖耐受不良。

这些研究发现表明小鼠中的全身胰岛素抵抗是由Gα13下调导致的肝脏中ITIH1过度分泌引起的，这可通过ITIH1中和加以逆转。这些发现可能有助于开发治疗代谢疾病的新策略.