大环内酯类(macrolides, MALs)抗生素是一个庞大和重要的抗生素类群。早在1957年，由Woodward首次提出“大环内酯”这个名字来命名这类化合物。20世纪50年代初，Lilly公司成功地开发了红霉素A(erythromycin A)，后来，通过进一步的研究发现，红霉素及其衍生物不仅对常见的致病原有效，对一些新致病原也具有一定的活性，但是这些新药都存在着不同程度的缺点。后来，针对红霉素A在酸性条件下的化学修饰产生了第二代大环内酯类抗生素，主要包括罗红霉素(erythromycin, ERY)、阿奇霉素(azithromycin,AZI)、克拉霉素(clarithromycin, CLA)、地红霉素(dirithromycin, DIR)以及氟红霉素(flurithromycin, FLU)，与第一代大环内酯二类抗生素相比，第二代大环内酯类抗生素的抗菌谱扩大，抗菌活性增强，同时还具有口服吸收好、不良反应少、见效快等诸多优点。近十年来，通过对红霉素及其衍生物的结构的进一步研究，得到了第三代大环内酯类抗生素，能够有效地治疗耐药菌，如酮内酯类的泰利霉素等。

大多数大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的弱碱性抗生素，少数是由小单孢菌属产生的。目前，已经发现的大环内酯类化合物范围的有100多种，这些抗生素具有相似的结构、理化性质和生物学效应。在20世纪50年代后期MALs开始应用于畜禽细菌性和支原体感染的治疗。当MALs的剂量很低时，它能够起到促生长的作用，因此，也常常被用作药物添加剂使用，有些已经成为畜禽类专用抗生素。

MALs的结构特征是含有一个大内酯环，内酯环通过普键与1或2个糖苷键连接。除内酯结构外，配糖体结构中含有经基、烷基、酮基、环氧基等，多数还含有α,β-不饱和酮或共轭二烯。根据内酯环结构中含有碳母核的不同分为14、
15和16元环。其中14元环的代表药物有红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等，15元环的代表药物有阿奇霉素等，16元环的代表物有螺旋霉素、替米考星、泰乐菌素、吉他霉素(kitasamycin, KIT)、麦迪霉素(medemycin,MED、交沙霉素(josamycin, JOS)等。常见的MALs及其结构如图5-10。

MALs的理化性质主要包括以下几点。

① MALs为无色的弱碱性化合物，分子量约为500～900，呈负旋光性。从其结构图中能够清晰地看出，大环内酯易溶于有一定极性的有机溶剂，微溶于水和极性较弱的有机溶剂中，另外，由于氨基糖结构中叔氨基可以被离子化，因此在酸性水环境中此类药物具有较好的溶解度。

② MALs在酸性条件下(pH＜4)苷键容易发生水解，氨基糖苷的结构比中性糖苷结构稳定；正常条件下，水解碱性糖苷会导致大环发生裂解，碱性条件下(pH>9)会导致内酯环开裂。MALs在中性条件下的水溶液中相对稳定，此时的水溶性下降，抗菌活性最高。

③ MALs的叔氨基团可与酸成盐，其盐溶液易溶于水。另外醇经基可被酰化成酯，酮基、醛基能够和碳基试剂反应。MALs结构中的苷轻基、醛基、氨基属于还原性基团，可与指示剂发生显色反应，常见的指示剂包括斐林试剂、茴香醛-硫酸试剂。

④多数MALs在200～300nm之间具有较强的紫外吸收。其是一种多组分化合物，还有一个主要组分以及多个次要组分，在进行药物分析时，我们要以主要组分为主要检测对象，用于定性和定量分析。

图5-10 常见的大环内酯类抗生素结构式

(1)大环内酯类抗生素的作用机制及耐药机制

①作用机制。MALs能不可逆的结合到细菌核糖体50s亚基上，通过阻断转肽作用和mRNA位移，选择性抑制细菌蛋白的合成。同时也有人认为其作用机理可能是MALs能够与23s核糖体RNA的特殊区域直接结合，导致核糖体的结构被破坏，从而使肽酸tRNA从核糖体上尽早解离。最近，通过进一步地研究提出了新的说法，即所有的MALs均能够与核糖体50s亚单位的L27和L22蛋白结合，在肽链延长端能够促进肽酰键-rRNA从核糖体解离，抑制肽链的延长而抑制细菌的蛋白合成。

②耐药机制。

作用靶位改变：细菌产生耐药性的主要机制就是靶位的改变。甲基化酶结构基因在药物诱导下被活化合成甲基化酶，使细菌核糖体上的50s亚单位与药物的结合力下降，产生一定的耐药性。另外，由于大环内酯类抗生素、林可酰胺类及链阳性菌素类抗生素的作用部位相似，所以耐药菌株对上述三类抗生素常可以同时发生耐药，称为MLS (macrolide-lincosamides-strep togramins)耐药。

产生灭活酶：酶介导的药物失活是由于细菌产生了大环内酯类抗生素的钝化酶，比如酯酶、葡萄糖酶、甲基化酶、乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶，使大环内酯类抗生素水解、核苷化、磷酸化、乙酰化、甲基化而失去活性。

摄入减少，外排增多：细菌能使细胞膜的成分发生变化，进而使得大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少。某些细菌可以通过基因编码改变细胞膜成分，形成一种膜蛋白，该种膜蛋白是一种依赖ATP质子泵的蛋白质，在耗能过程中能够将药物排出体外，因此该系统为药物的主动外排系统。主动外排系统在酿脓链球菌以及肺炎链球菌的耐药机制中起着重要的作用，可能是由于耐药基因重新编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，能够将大环内酯排出来，进而使耐药菌细胞中药物的浓度明显低于敏感菌细胞内的浓度。

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文章来源：《食品安全中的化学危害物》

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