9．杂质对照品药品的质量控制越来越不可能无视杂质的控制，而杂质控制又越来越离不开杂质对照品。需要特别指出的是，药品研发单位或药品标准起草和复核部门制订或修订有关物质分析方法时，在杂质对照品的使用方面应该考虑下列几点：

(1)容易制备并能够长期大量提供的杂质，可采用外标法控制有关物质检查中的已知杂质含量。

(2)合成成本高或纯度难以达到要求的杂质，如果是必须针对性控制的已知毒性杂质，可只提供一定质量的杂质对照品用于确定已知杂质的峰位，或作为系统适用性试验用对照品，并采用自身对照法测定。如果与主成分的响应因子差异较大，可采用校正因子对结果进行校正。

(3)当采用氧化、水解、光照等手段破坏样品可以获得已知杂质，可根据破坏后样品中杂质的相对保留时间确定供试品溶液中的杂质峰，采用自身对照法测定杂质。如果与主成分的响应因子差异大，应采用校正因子对结果进行校正。如阿法骨化醇有关物质检查项下采用80℃水浴加热回流的方法获得前体阿法骨化醇(图14-12)。

图14-12 阿法骨化醇系统适用性色谱图
色谱柱：Agilent CHROMSEP SS 4.6mm×250mm
流动相：水-乙腈-浓氨溶液(150：850：1)
流速：2.0ml/min

通过破坏样品获得已知杂质的化学药品还有维生素D₃、双氯芬酸钠、盐酸甲氯芬酯等。维生素D₃的有关物质检查中采用水浴加热和光照的方法产生加热和光降解产物来制备系统适用性溶液(图14-13)。

图14-13 维生素D₃系统适用性试验及有关物质检查色谱图
1．前维生素D₃；2．反式维生素D₃ ;3维生素D₃
色谱柱：Kromasil硅胶色谱柱(150mm×4.6mm,5um)
流动相：正辛醇-正戊醇-乙腈-正己烷(5：5：2 : 1988)
检测波长：254nm

文章来源：《实用化学药品检验检测技术指南》

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