5.合成工艺实例

以对氟间苯氧基甲苯的生产工艺为例，其合成主要有3-溴-4-氟甲苯法和对甲苯胺法两种生产方法。

5.1 3-溴-4-氟甲苯法

由3-溴-4-氟甲苯与酚钠反应制得对氟间苯氧基甲苯，其反应式如下：

3-溴-4-氟甲苯法制对氟间苯氧基甲苯的生产工艺流程见图4-3。

图4-3 对氟间苯氧基甲苯的生产工艺流程

向1L三口烧瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺128g，加热至130～140℃。在该温度和搅拌下，加入128g酚钠，再向该溶液加入氯化钾76g和氧化铜1g。在140℃下搅拌，经10min加入3-溴-4-氟甲苯189.1g，该反应混合物在150～155℃下保温24h。冷却，反应物中加入800mL石油醚和40g硅藻土进行搅拌。过滤，滤饼用石油醚洗涤，滤液与10％氢氧化钠水溶液400mL进行混合。该滤液水洗至中性为止。然后，真空蒸馏除去溶剂，残留物真空蒸馏，收集94～96℃(2.67×10^-4 MPa)馏分，得产品142.59g，收率70.5％。

5.2对甲苯胺法

以对甲苯胺为起始原料，经五步反应制得，其反应式如下：

(1) 2-溴-4-甲基乙酰苯胺的制备向3L三口烧瓶中加入对甲苯胺321g、冰醋酸(也称冰乙酸)1150mL和乙酸酐(也称乙酐、醋酐)50mL,搅拌回流3h。搅拌下缓慢降温至40℃左右(不应有固状物析出，否则需搅拌升温后再行冷却)，向反应瓶中逐滴加入490g液溴。控制滴加速度，使反应瓶内温度维持在50～55℃。加毕，继续搅拌1h。将反应物在快速搅拌下缓慢倒入15 L冰水中(其中溶有40g亚硫酸氢钠)。过滤析出的固体，用水洗涤，压干，再用80％乙醇重结晶，得640g白色针状结晶物，产率94％。

(2)邻溴对甲苯胺及其盐酸盐的制备将640g 2-溴-4-甲基乙酰苯胺溶于750mL乙醇后置于3L烧瓶中，加入750mL浓盐酸后加热回流3h。冷却、滤出析出的盐酸盐固体，并用适量乙醇洗涤。干燥，得472g白色结晶物，收率75％。

若欲制备邻溴对甲苯胺，可将上述盐酸盐悬浮于1200mL水中，于快速搅拌下加入由210g氢氧化钠和1100mL水配成的溶液。稍热后，产物呈油状物析出。分出油状物，减压蒸馏，收集120～124℃(3.73×10^-3 MPa)馏分，得384g产物，产率74％。

(3)邻溴对甲基氟硼酸重氮盐的制备向3L烧杯中加入380mL浓盐酸和320g碎冰块，冷却。在-2℃以下加入340g邻溴对甲苯胺盐酸盐。控制反应温度浮动在±2℃之间。滴加由110g亚硝酸钠制成的饱和溶液。冷却过滤除去黄色固状物后，于搅拌下滴加60％的氟硼酸钠冷溶液333g，同时向反应瓶中添加一些碎冰。过滤析出的固体，用20mL 60％氟硼酸钠溶液洗涤两次，再用40mL无水乙醇和40mL无水乙醚各洗一次。真空干燥，得304g白色结晶物，收率82％。

(4)间溴对氟甲苯的制备将充分于燥后的304g上述氟硼酸重氮盐固体加到干燥的圆底烧瓶中，并安装成蒸馏装置，于尾接管处装有BF₃气体吸收装置。用小火小心地加热到有白色烟雾发生时即停止加热。注意不使反应过快或停止。反应毕，进行水蒸气蒸馏，从馏出液中分出油状物。干燥，减压蒸馏，收集86～87℃(4.0×10^-3MPa)馏分，得产品166g，产率70％。

(5)对氟间苯氧基甲苯的合成向带有分馏柱的500mL三口烧瓶中加入43g苯酚、30g氢氧化钾、200mL二乙二醇二甲醚，小火加热蒸馏，直至柱顶的温度达161℃时停止加热。装置改装成搅拌装置，加入61.5g对氟间溴甲苯和0.35g氧化铜粉末。加热回流8h后，蒸馏回收大部分二乙二醇二甲醚。加入150mL苯和100mL水共沸回流2h。冷却后分出苯层，并用50mL水洗涤两次。干燥，蒸去溶剂。再减压蒸馏，收集93.95℃(1.33×10^-5 MPa)馏分，得产品46g，产率70％。