三氟化钴氟化方法对于有机物的工业化全氟化具有特别重要的意义。这一方法建立在Ruff及其同事在20世纪20年代中期的研究发现基础之上，即高价金属氟化物如AgF₂, CoF₃或MnF₃等作为高效氧化氟化试剂。典型的氟化产物分布及各种重排产物的性质表明CoF₃及其类似物的氟化过程包含了单电子转移和碳正离子中间体的反应机理(图式2.3)。

图式2.3  三氟化钴(Flutec)方法：两步反应将有机物全氟化，反应机理为单电子转移和碳正离子中问体过程

虽然三氟化钴氟化方法是最合适的生产全氟烷烃的工业化方法，而其他一些高价金属氟化物则是适用于实验室规模进行选择性氟化的工具。K₂PtF₆最近被用于对C₆₀的选择性氟化，并得到了其部分氟化的产物C₆₀F₁₈，这是用其他氟化方法难以实现的(图2.3)。这些具有特别强的氧化能力的高价金属氟化物在使用中的一个主要缺点是，它们只适用于对易汽化的有机底物的气相氟化，或者干脆不用溶剂或只以无水氟化氢作为稳定反应介质的条件下进行氟化。

对于实验室规模的氟化反应，我们可以通过选择适当的溶剂来避免由元素氟氟化时引发的自由基反应而产生焦状物。常用的溶剂体系为CFC1₃-CHC1₃，有时再加上10％的乙醇来作为有效的自由基清除剂。可通过上述溶剂体系将底物稀释，降低反应温度以及用氮气、氦气稀释氟气来有效控制反应热。在这样的反应条件下，环己烷衍生物在叔碳位的轴向位置可以中等产率被选择性地氟化(图式2.4)，该反应机理认为是一个亲电反应过程。

图2.3  C₆₀F₁₈的X射线分子结构图。它是在无溶剂条件下于230～330℃用K₂PtF₆将C₆₀选择性氟化制得的。

图式2.4  通过亲电反应机理的脂肪族化合物叔碳位的直接氟化

在类似条件下，氟气可以对双键选择性加成，甚至对一些复杂有机物如甾体也能进行选择性氟化加成气(图式2.5)。

图式2.5  一些复杂有机化合物双键的选择性直接氟化

5-氟尿嘧啶的合成是选择性直接氟化的工业应用最早的成功例子之一。在常用的氟化过程中，其前体化合物嘧啶是在热水中经与氮气稀释的氟气反应，生成的氟化产物，随后在含水介质中加热或用硫酸进行脱水(图式2.6)。

图式2.6  选择性直接氟化，工业化制备5-氟尿嘧啶

尤其是到了20世纪90年代末，在对一些敏感有机底物的选择性直接氟化方法上得到了很大的发展。由R. D. Chamhers及其同事们提出的一些方法满足了工业生产过程中关于稳定性和可重复性的生产要求，从而实现了这些产物的商品化。由于乙腈的稳定性，使它成为了β-二羰基化合物选择性直接氟化时最合适的溶剂，通常反应温度控制在0～5℃。在丙二酸酯氟化时加入催化量的硝酸铜(Ⅱ)可选择性形成单氟取代的产物，几乎没有二氟化产物生成(图式2.7)。醋酸烯醇酯同样可顺利地全部转化成相应的a-氟代酮。

虽然芳香化合物也可以进行直接氟化，但其反应选择性尚未达到商业化生产的要求。芳香化合物最好在酸性介质中如硫酸或甲酸中通过亲电反应机理实施氟化(图式2.8)。这类芳环化合物大规模直接氟化工业化生产的最大障碍在于一些区域异构体以及与其他多氟或少氟副产物之间的分离。

图式2.7  羰基化合物选择性a-位直接氟化。催化剂铜盐催化活性是通过形成一个烯醇化酮配合物而实现的。由于生成氟代烯醇化酮配合物在能量上是不利的，所以可避免二氟取代物的生成

图式2.8  在酸性介质中对活化芳环化合物直接“亲电”氟化

另一个控制实验室规模氟化过程中产生大量反应热的方法是采用微反应器。与传统方法相比，它有如下三个优点：①对于气相和液相之间的反应有着较高的表面/体积比，因此反应物能很好混合，温度也能很好控制，对直接氟化特别有利；②由于实际的反应体积非常小，因此反应失控或爆炸的风险大大降低；③只要有足够多的微反应器同时操作即可扩大到工业化规模生产。

通过对与HF氢键结合的F₂的结构及电荷分配的计算研究(P.Kirsch，未发表的工作，2003)提出了与一般认为的“亲电”机理不同的关于脂肪族或芳香族烃类化合物直接氟化的观点。分子轨道从头计算法表明，即使是由氟气和有极强键合能力的氟化氢所形成的复合物F₂-HF，其生成能也是非常低的，仅为0.38 kcal·mol^-1(MP2/6-31+G **//MP2/6-31+G**理论水平，ZPE和BSSE校正)(图式2.9)。由于氟分子的可极化性很低，因此通过与HF形成的微弱氢键只能诱导产生极小部分的电荷。Rozen和Gal以及Chambers与Spink指出，这种极化作用太弱(对氟分子中因极化而更亲电的氟原子而言，其本征电荷qF=+0.02e)，仅凭此作用难以将直接氟化反应途径由自由基反应机理转变为极性的亲电反应机理。但实验所显示的在极性质子溶剂中实现一个“干净的”氟化反应本身有力地说明这并非一个自由基反应过程。详细的机理研究表明，“亲电的”直接氟化反应的关键不是氟分子的直接极化，而是通过一个静电桥(由氢原子连接)对过渡态复合物的稳定作用所产生的极性反应途径。

图式2.9  F₂-HF复合物气相结构的计算值(MP2/6-31+G**//MP2/6-31+G**理论水平，ZPE和BSSE校正)(P. Kirsch，未发表的工作，2003)。中心氢键的键长(Ao)，键角(o)和诱导的Mulliken部分电荷(e)。F₂中两个氟原子的本征部分电荷分别为-0.02e和+0.02e。该配合物生成时略微放热，仅为0.38kcal·mol^-1