1.定义与分类

化学合成药物指以结构较简单的化合物或具有一定基本结构的天然产物为原料，经过一系列反应过程制得的对人体具有预防、治疗及诊断作用的原料药。这些药物都是具有单一的化学结构的纯物质。主要包括通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的己知药物中的光学异构体及其制剂。

根据医药行业的生产实际，结合化学药物的性能和临床常见病，将化学合成药物按药理作用分为心血管系统药物、抗病毒药、抗菌药物（包括抗生素）、抗精神失常药、抗炎解热镇痛药、消化系统药物、抗癌药、呼吸系统药、麻醉药、催眠药和镇静药、抗癫痫药、抗组织胺药、利尿脱水药、脑血管障碍治疗药、抗寄生虫药、降血糖药、维生素类药、激素类药、血液系统药物等。

化学合成药物制剂行业一直以来都是我国医药工业中的优势子行业，具有高技术含量、高资金投入、高风险、高收益和相对垄断的行业特征。从价值链来讲，化学药品制剂处于价值链高端，按价值递增依次为通用名药（非专利药）和专利药，专利药是整个价值链的顶端。

2.化学合成药物的审评

化学合成药物的审评程序与步骤较为复杂，摘要介绍如下。

2.1原料药合成工艺审评

（1)反应步骤要求

①欧盟要求3步反应，美国要求至少1步反应（均不包括成盐／酸和精制）。

②中国药品审评中心（CDE）原料药合成中至少应包括3步反应（包括成盐／酸和精制），即申报工艺至少提供一步合成步骤（有共价键形成的反应）。

③外购粗品直接精制到原料药的方式不认可（无机盐除外）。

(2)一步合成工艺审评原则

①对于申报生产的品种，应以补充资料的形式要求提供一步工艺中起始原料详细资料，如详细工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，并对起始原料制定严格的内控标准，其中有机溶媒、有关物质和含量测定需经方法学验证。如不能提供相关的资料，则建议修改合成路线。

②对于申报临床的品种，在对终产品进行了严格的质量研究的前提下，可以将此问题留在批件中。

(3)文献处理原则

一般工艺资料应提供文献依据。

(4)外购中间体处理原则

含多个手性中心药物的手性中间体、一部合成的复杂中间体或者动物组织体液提取的多组分生化药的中间体，需要结合工艺过程来控制。这种情况下，一般要求提供上述中间体的制备路线、工艺、所用有机溶剂情况和质控方法等。

(5)原料药批准生产后改变工艺（常为缩短）

①首先，要求提供外购中间体的详细制备工艺，并与原申报的工艺进行比较。

②如果工艺没有改变，则为保证该外购中间体的质量，申报单位应制订详细的质量标准，对工艺设计的有关物质及残留做必要的控制，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

③如果工艺有改变，则除以上要求外，还应对该外购中间体或终产品进行结构确证。

④为保证外购中间体质量的稳定，申报单位应固定外购中间体的生产厂家与制备工艺，如有变更，则应以补充申请的形式进行申报。

2.2规格设计审评

(1)以药典收载或己经上市规格为合理性依据。

(2）按照用法用量判断不合理的规格。

(3)严格按照说明书的用法用量判断规格的合理性。

(4)己完成临床试验，如规格不合理，不批准生产，要求修订规格。

(5）按照公斤体重给药或速度给药批中（单词用药的剂量存在不确定性），原创药品上市规格（常指进口或国外上市规格）如能满足用法用量基本需求，应视为规格设置的重要依据，如不能满足用法用量基本需求，一临床应用的实际需要出发，一般按照成人体重（60kg）计算临床用量，据此判断规格的合理性。

(6）注射剂一般不主张开发成大输液，如果原发厂家有输液剂型，其规格严格按照已上市的规格确定，不增加新的规格。

2.3配伍稳定性试验与要求处方合理审评

(1)根据临床说明书进行配伍稳定性研究。如果根据己上市产品的信息，已经可以确定主药同常规的输液之间无相互作用，并且产品处方中用到的也是注射制剂的常规辅料，可不必补充进行配伍稳定性研究。其他条件下，可根据评价的需要考虑。

(2）对比原料药和制剂制备及储存过程中有关物质变化情况，如制剂明显的增加，或制定限度或测定结果明显高于己批同品种的有关物质，常被认为本品处方和工艺过程不合理，建议对处方进行适当修改以增加产品的稳定性。

(3）申报生产处方与申报临床处方不一致，一般采用非书面补充资料。