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诱导性多能干细胞(inducedpluripotentstemcells,iPS)也被称作iPS细胞。该技术是指通过特定转录因子诱导分化成熟的体细胞基因发生重编程,从而使分化成熟的体细胞,重新获得不断自我更新且具有多向分化潜能成为功能上的干细胞。由于其在疾病机制研究、药物筛选以及疾病治疗领域具有巨大的应用潜力,因此iPS技术的发现被列为“21世纪十大科技成就”之一,并迅速成为医学和生物领域一项重要的领域。英国的约翰·戈登(JohnB.Gurdon)和日本的山中伸弥(ShinyaYamanaka)也因为在iPS领域的研究成果,而获得2012年的诺贝尔生理学或医学奖。
iPS细胞与胚胎干细胞在基因表达、DNA甲基化等方面都完全类似,从功能上具有生成所有胚层细胞并继续分化成为多种成体细胞的能力。因此,这项技术最有潜力的应用前景,是产生个体特异的多能干细胞,用于研究组织功能、人造器官、筛选新药和细胞移植治疗遗传或退行性疾病等方面。目前疾病特异性iPS细胞的培养也已经在十余种基因疾病中实现,包括帕金森病、1型糖尿病、肌营养不良症、腺苷脱氨酶缺乏有关严重联合免疫缺陷、戈谢病(Gaucher病)Ⅲ型、亨廷顿舞蹈症、唐氏综合征、自毁容貌症等等。这些细胞系不仅可以作为体外细胞模型,用来研究相应疾病,同时也可以作为细胞替换疗法的一种潜在的细胞
来源。
iPS细胞技术的进一步发展,可用来大量培育具有抗癌功能的免疫细胞,有望在此基础上开发出新型免疫细胞,从而对癌症开展有效的治疗。研究人员从一些患有恶性黑色素瘤的癌症患者体内,提取出具有攻击癌细胞的免疫细胞,用这些免疫细胞体外诱导扩增培育出一定量的iPS细胞。这些iPS细胞可再次被培育分化成为T淋巴细胞,且仍然具有攻击癌细胞的功能。研究表明,这些肿瘤患者来源的T淋巴细胞在识别癌细胞时,会通过改变基因排列的方式来“记住”癌细胞的特征,这种“记忆”在iPS诱导过程中仍被保持,进一步再培育出的T淋巴细胞,也可以特异性地攻击相应的癌细胞。目前现有的免疫疗法,仅是单纯刺激患者的T淋巴细胞以使其增殖,但是由于难以大量扩增效应细胞,所以效果有限。iPS技术能够大量培养特异攻击性T淋巴细胞,因而为细胞培养应用于肿瘤治疗展现了更为诱入的前景。这一技术目前还处于实验阶段,进一步机制的揭示,将可望开发出治疗癌症的新型免疫疗法。
由于iPS细胞自身的特性,该技术不仅可用于研究组织功能和筛选新药,也可用于遗传或退行性疾病的组织器官移植的研究,这将避免了免疫排斥及一系列伦理问题。iPS细胞技术应用在临床实践前,仍然面临着一些重要的挑战:①iPS细胞诱导方法仍存在诸多技术问题,尚待改进。以经典的反转录病毒介导,导入转录因子并诱导入类iPS细胞生成效率低,仅有0.001%一0.01%;用于重组病毒载体的重组基因是已知的致癌基因,特别是c-Myc、Oct4和Klf4产生的iPS细胞,是否可能安全地被用于临床,目前仍需要认真评估。②iPS细胞自身安全性有待提高,尚未达到“临床级别”。同其他来源的干细胞一样,iPS细胞自身也具有潜在危险性,如畸胎瘤的形成、异常重编程等。③未来进行患者自体特异性iPS细胞的生产以及临床治疗时,要慎重选择靶细胞进行细胞重编程。从患者身上分离可用于重编程的理想细胞,应符合以下标准:容易获得且手术风险小;获取量要足够大;拥有较高的重编程效率;重编程后的iPS细胞具有较快的分裂速度。④在伦理方面。iPS细胞虽然避免了从人类胎盘获取胚胎干细胞所可能引起的伦理学争议,但是并不代表在道德层面不受质疑。iPS细胞可以从活体捐赠者身体组织中取得,对捐赠者的追踪可能会涉及伦理、道德和法律,用这种方式研究取得成果发表,仍也可能触犯捐赠者的健康和权利。
尽管利用iPS细胞技术应用于临床治疗面临着很多困难,安全、高效、无病毒诱导的自体iPS细胞技术的实现,将为医学研究及多种疾病治疗带来深远的影响。
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