大约20年前，肿瘤研究领域最先证明，PKC亚型及其调节在肿瘤病理生理过程中发挥着重要的作用。此后，人们又逐渐证明PKC参与了心血管、肺、免疫和感染等疾病。PKC分布广泛，几乎所有PKC亚型均在脑组织中表达，且活性最高。神经细胞内，PKC的激活可控制离子通道功能、参与受体去敏感化，以及增强神经递质释放等，从而影响突触传递效率，并与学习和记忆有关。

目前，人们从行为学、遗传学和药理学等方面也同样证明了PKC在学习和记忆形成过程中的重要性。此外，PKC不仅控制着细胞增殖，而且还影响细胞尤其是神经细胞的生存。这些研究结果提示，PKC可能与中枢神经系统的退行性疾病，以及脑缺血／低氧性损伤等的病理生理过程有关，因为它们均涉及细胞坏死或凋亡。下面就几种常见的中枢神经病理生理过程与PKC的可能关系，作一简述：

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD)

AD的早期临床表现为短期记忆障碍。在病理上出现细胞外淀粉样蛋白沉积（senile plaques, SP，俗称老年斑）、细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFI' )、相关脑区（基底前脑、海马和新皮层等）内神经突触和锥体神经元消失等，主要涉及胆碱能神经传导通路。介导乙酰胆碱的M1和M3毒覃碱受体是与PKC偶联的。有研究表明，AD脑颖皮层内cPKCp和nPKC。的蛋白水平和酶活性均降低。对于Ca2十依赖的PKCs亚型改变是由于蛋白降解引起的，因为cPKCR的mRNA表达水平没有变化。在AD病人海马、颖叶和前叶皮层粗提物中，PKC活性降低；而从AD病人各个脑区提纯的PKCs活性却没有改变，提示AD病人脑组织内存在着内源性PKC抑制剂。因此，除了Ml和M3毒覃碱受体介导的细胞信号转导受损外，PKC激活障碍可能也是AD脑内增加APP ( amyloid precursor protein）加工产生淀粉样蛋白的原因。

基底神经节病（basal ganglia disease)

应用放射标记的PMA结合实验探讨PD病人（不同程度的智力退化）和HD病人脑内PKCs变化时发现，PD和HD并伴有痴呆症状的病人脑纹状体内PKC蛋白水平明显降低，而认知功能正常的病人脑纹状体内PKC蛋白水平则正常。免疫组化结果表明，HD病人脑壳核内cPKCβII蛋白水平降低，而cPKCa蛋白水平增高。这一结果可能提示了PKC表达水平与神经元丢失具有一定的相关性（cPKCβII在纹状体一黑质GABA神经元内表达，尤其是正处于退行性改变的HD脑内）。cPKCa蛋白水平的增高可能与神经退行性变而伴随的神经胶质细胞增生或胆碱能中间神经元表达PKCs特定亚型上调有关。然而，关于PKC表达的改变是否真的能反映神经元丢失、胶质细胞增生或某种程度上的神经元退行性变化，尚待进一步的研究证实。

肌萎缩性脊髓侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS)

ALS与兴奋胜氨基酸、Ca 2＋通道和超氧化物歧化酶等异常而导致的脊髓腹侧角运动神经元，以及提供其信息传入的皮层神经元死亡有关。在脊髓的尸检中发现，胞质和膜相关成分内的PKCs活性均增高，且主要与Ca2＋依赖性PKCs亚型的活性增高有关。同样，这种PKCs活性增高的现象还可以在大脑运动皮层内观察到，而视觉皮层内的PKCs活性却无明显改变。提示脊髓内PKC过度激活可能与运动神经元的退行性变化有关。而Nagao等（1998)应用免疫组化方法所观察到的脊髓内PKC活性降低，可能是由于早期PKC过度激活而产生的时间依赖性下调。

情感性疾病（affective disorders）

除了抗躁狂作用外，锂也有损伤记忆的副作用。这种离子过去一直被认为是影响了磷酸肌醇醋的代谢，而最近认为，它干预了脑内的PKC系统。临床前期的研究表明，长期铿治疗可引起脑海马组织内cPKCa和nPKCε表达的下调。在躁狂与抑郁综合征病人脑尸检中发现，额叶皮层内PKC发生了明显的膜转位（从胞质向细胞膜转移），并主要是cPKCγ和aPKCζ在膜性结构内的增加。此外，在躁狂与抑郁综合征的躁狂型病人血小板内也观察到了PKC膜转位的增加，而正常人、躁狂与抑郁综合征的抑郁型病人或精神分裂症病人的血小板内，则无PKCs膜转位的改变。经铿治疗后，可明显降低躁狂型病人PKC活性的增高，并使临床症状得到改善。因此，人们推测脑内PKC活性的改变可能在躁狂与抑郁综合征的病理生理中发挥重要的作用。

在已诊断为抑郁症又未经药物治疗的自杀病人尸检中发现，额叶皮层的胞质成分和海马的膜相关成分内PKC水平明显增高；而在抗抑郁治疗的病人身上则未出现类似现象。在强迫症病人的血小板内，PKC被过度激活。但目前尚无PKC亚型特异性方面的研究报道。

精神分裂症（schizophrenia)

精神分裂症病人尸检中发现，前额叶和尾状核内PMA亲和力无明显改变。由于吩唆嗓类安定药抑制PKC激活及与PMA的亲和力，那么在报道PKC活性是否改变时，就应考虑到病人死亡前是否接受了安定药物。另外，精神分裂症急性发作病人的血小板内PKC的胞膜／胞质比例，在基础水平下（无外源性刺激）与正常人对照组相似，而在PMA和血栓素刺激下，病人血小板内PKC重新分布的能力明显减弱，提示，PKC信号转导通路的减弱可能参与了精神分裂症的病理生理过程。

脑缺血／低氧预适应(I/HPC )

缺血／低氧预适应（ischemic/hypoxic preconditioning, I/HPC）是一种内源性保护机制，即亚致死性缺血／低氧预刺激可诱发器官组织对继发严重缺血／低氧所致损伤产生耐受。这种现象最早是由美国学者Murry等于1986年在狗心脏上发现的，随后人们又在沙鼠脑组织、离体海马脑片以及培养的大鼠脑皮层神经元等器官组织上报道了类似结果。由脑I/HPC引起的器官组织保护机制为临床寻找防治缺血／低氧性脑损伤的策略提供了新思路。然而，目前关于脑I/HPC发生发展的细胞分子机制尚不清楚。近年来，对参与脑I/HPC内源性保护作用的细胞信号转导机制方面的研究，越来越引起人们的广泛兴趣。其研究意义在于：

①对脑I/HPC现象的研究可进一步丰富人们对I/HPC形成机制的认识；

②了解这一保护作用的细胞分子机制，可为临床开发抗缺血／低氧性损伤药物提供有效的靶分子；

③通过模拟参与I/HPC形成的细胞信号转导通路，可进行抗缺血／低氧损伤药物的筛选和鉴定。

关于参与脑I/HPC的细胞内信号分子机制的研究已有大量的报道。这些细胞信号分子包括：腺苷和腺苷A1或A2受体、ATP敏感K＋通道、一氧化氮合成酶(NOS )、低氧诱导因子（HIF) 、N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体和超氧化物歧化酶(SOD）等。然而，这些细胞信号分子机制并不能完全解释脑I/HPC的保护效应。有趣的是，无论上述哪种机制均涉及PKC的激活。PKC广泛地分布于生物体内的各种组织，其中以神经组织含量最为丰富。PKC不同亚型可使不同的底物蛋白磷酸化和激活不同的细胞信号通路，从而在一系列的细胞功能方面发挥着特定的作用，尤其是PKC在I/HPC中的作用，目前已成为人们研究的热点。下面简单地介绍PKC在脑UHPC中的研究进展。

在脑I/HPC方面的研究表明，PKC发挥着重要作用。cPKCγ基因敲除小鼠的一侧脑中动脉和颈总动脉堵塞150min，再灌21. 5h后，其脑梗塞面积明显大于正常小鼠；同时，cPKCγ基因敲除所致其底物蛋白磷酸化的损伤可通过 FK - 506 ( calcineurin蛋白磷酸酶抑制剂）抑制蛋白去磷酸化而得到纠正。应用RT-PCR技术的研究发现，由双侧颈总动脉短暂堵塞导致大脑皮层缺血后，海马组织内cPKCγmRNA的表达在第一个3小时达高峰（145%)，然后降到60％一65%, 72小时回升到正常水平。结果表明，与其他早期缺血相关信号相比，cPKCγ对缺血更为敏感。胰岛素减轻缺血／再灌注所致脑皮层神经元坏死的同时，伴有明显的cPKCγ膜转位，但用PKCs抑制剂或cPKC，的反义寡核苷酸可以阻断胰岛素的这种保护作用。提示，cPKCγ的激活可能在脑I/HPC的发生中起到了重要的作用。此外，研究表明，早期低氧可以引起小鼠皮层神经元NMDA受体活性增加，而这种现象可以被PKC抑制剂chelerythrine所抑制。Simakajornboon等进一步发现，大鼠尾部背侧脑干低氧处理后，NMDA受体1亚单位第8％位丝氨酸残基磷酸化增加，并伴有cPKCβ、γ、nPKCδ、ε和aPKCι膜转位；NMDA受体阻断剂MK－801预处理降低NMDA受体1磷酸化水平的同时，也抑制了cPKCβ和nPKCδ、ε的膜转位。该结果说明，低氧可能是通过激活cPKCβ和nPKCδ、ε而使脑干内的NMDA受体发生磷酸化。Libien J等（2005年）发现，对大鼠海马脑片进行Mg2＋预处理可使cPKCa和nPKCε发生膜转位，并减轻无氧刺激对脑片神经突触传递功能的损害。我们在I/HPC小鼠的大脑皮层和海马组织内，也确实观察到了cPKCβII、γ和nPKCε膜转位（激活）水平的增高。总之，这些结果提示，PKC亚型，尤其是cPKCβII、γ和nPKCε在脑I/HPC形成中具有重要作用。