原料药的生产是药品生产的第一步，原料药产品的质量水平，决定了药品制剂的水平，因此，必须进行严格的控制。

（一）生产前的准备操作

原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容：物料的名称或代码；接收批号或流水号；分装容器中物料的重量或数量；必要时，标明复验或重新评估日期。

关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应核实所用物料正确无误。

应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定，应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。

需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投人使用。

应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。

需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。

（二）生产过程中的取样和控制

应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制可以较为宽泛，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制可越严格。

中间控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产过程进行必要的调整。

应制定操作规程，详细阐述中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制定取样计划和取样操作规程。应按操作规程进行取样，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。应制定操作规程保证取样后样品密封完好。

中间控制的目的是为了监控和调整工艺，在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。

（三）病毒的去除或灭活步骤

病毒去除和灭活是一些生产工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。

应采取必要的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。

同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。

（四）原料药或中间产品的混合

混合是指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可视为生产工艺的组成部分，不视为混合。

不得将不合格批次与其他合格批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准。认可的混合操作包括（不限于此）：将数个小批混合以增大批次量；将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。

混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。

如果原料药的物理性质至关重要（例如，用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。

如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。

混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来确定。

（五）污染的控制

同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。

生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其他物料污染。

原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。

（六）原料药或中间产品的包装

容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。

容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。

可以重复使用的容器，应按书面操作规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。

需外运的中间产品或原料药的容器应采取适当的封闭措施，以便收货者能察觉到封闭状态的变化，并警惕内容物可能已有变动。