有效的工艺验证对于保证药品质量意义重大。工艺验证是从工艺设计阶段到商业化生产阶段搜集和评价数据，用以建立科学证据证明工艺能够持续生产出高质量的产品。一个成功的验证计划取决于对产品开发和工艺开发的理解程度。生产商应该理解以下内容：偏差来源；检测偏差的出现和幅度；理解工艺偏差的影响以及对最终产品参数的影响；采用与工艺和产品风险表现相对应的方法控制偏差。

通过对生产工艺所需支持条件的认定，对所有生产工艺条件（参数）设计合理性的认定，对最终产品质量的均一性、稳定性进行全面考察，确定生产工艺的适用性，是工艺验证的主要内容。

（一）工艺所需支持条件的认定

1．仪器仪表的校准和分析检测规程的认定

药品生产工艺中往往采用了许多计量装置来实现变量的中间控制。它先是测量参数的数值，然后通过各种反馈或是自动调节或是手动调节来实现过程的控制和调整。无论哪种方式，所采用的计量装置的校准对工艺来讲是十分重要的。常用的计量器具有温度计，压力表，相对湿度表，电导仪，定时器，报警装置等。仪器仪表的校准工作是指把已知准确度和精确度的标准仪器仪表同被校准的计量器具或仪器进行比较，以获知被校准的仪器或仪表的准确度和精确度，并通过调整来消除误差。同样，实验室里所采用的仪器仪表也要校准，其中有天平、色谱仪、质谱仪、计时器、pH仪等。进行工艺验证前，用于监控和评价工艺的仪器仪表的可靠性和准确性都必须得到保证。

和仪器仪表所起的作用一样，药品生产工艺进程的控制也离不开对生产各个阶段有关物质的分析和检测，分析化验规程是用来检测和分析产品成分、杂质含量和产品状况的重要技术手段。对分析检测规程的认定，包括分析检测规程所采用方法的准确度、精确度、灵敏度和可信度这几个方面内容的确认。

2．厂房、设施和设备的认定

在药品生产过程中需要用到各类厂房，如配料室、称量室、消毒灭菌室等等，用到各类重要设施，如空调净化系统、纯化水制备系统、计算机程控系统等等，用到各类设备和装备，如反应釜、压片机、灭菌柜等等。必须在工艺验证前对这些厂房、设施与设备进行认定，包括设计确认认定、安装确认认定、运行确认认定与性能确认认定，确保厂房、设施与设备符合预定的标准和要求。

3．操作人员资质的认定

操作是工艺验证诸要素中最重要的要素。通常是用对操作人员资质进行认定，包括学历、资力、经验与培训等方面进行认定。学历、资力与经验方面的认定比较容易进行，而培训工作必须深入细致，要对进行工艺验证的操作人员进行严格的培训，培训内容包括：GMP基本知识（包括验证理论与知识）、药品生产知识和操作等方面，只有经过严格培训并且考核合格后，才能进行有关操作。

4．原辅材料和包装材料的认定

原材料和包装材料的认定包括对这些材料生产企业质量管理体系的认定，对这些材料品质的检测与分析，认定这些工艺验证所使用的材料质量完全达到规定的标准。

5．产品设计的认定

产品设计应包括处方设计，工艺设计等。产品设计是工艺验证诸要素中最先要着手进行的要素。一般来讲，产品设计是由研究和开发部门负责，但必须让生产部门和质量管理的有关人员参与进来，在科研开发过程中溶人质量管理GMP的理念。在工艺验证中，根据GMP管理要求，对产品设计过程进行认定，确保工艺验证有良好的开端。

（二）生产工艺参数设计合理性的认定

工艺规程的基础是工艺活动中诸如温度、压力、时间等工艺参数的确定，如果这些参数设计的合理性没有得到认定，那么工艺本身就存在问题，因此，工艺验证的重要内容之一就是对工艺参数设计合理性进行认定。

1．工艺规程参数确定的合理性

一般而言，工艺参数在工艺设计阶段，其合理性就会被考虑。工艺参数的合理性考虑分为两个方面，一方面，考虑放大生产实际进行设备的选择，考虑设备运行能力及相关参数。在放大生产时，根据确定的设备进行工艺参数的考核，并根据工艺要求设备精度最终确定。设备精度（主要指加工精度和测量精度）对最终参数有很大影响。另一方面，要考虑生产员工实际操作的可行性与方便性，即使设备有足够加工精度和测量精度，也要把参数设置在一定范围内，也就是非单值，如“在5h±10min内把温度升高到160℃±5℃，压力升高到3.2P±0.2P，维持这个温度和压力2h±5min……”，而不是“在5h左右把温度升高到160℃，压力升高到3.2P，维持这个温度和压力2h......”。

2．工艺参数的确定

工艺参数设定应该为一个范围，如果设定完成之后，就成为工艺规程，就成为实际操作的依据。如“在5h±10min内把温度升高到160±5℃，压力升高到3.2P±0.2P，维持这个温度和压力2h±5min…”，如果把这个定为标准操作规程，也就是要证明这个参数及其边界的确能始终如一地生产出符合质量标准的产品，我们把这个参数及其边界定义为“参数操作限”，如果在“参数操作限”做复核或确认是不能完全证明该标准操作规程能“始终如一地”生产出符合质量标准的产品（或中间产品）。那么怎么做才能满足验证要求呢？比较可行的做法就是，放大“参数操作限”，也就是，如把“在5h±10min内把温度升高到160℃±5℃，压力升高到3.2P±0.2P，维持这个温度和压力2h±10min…"，变成如“在5h±20min内把温度升高到160℃±10℃，压力升高到3.2P±0.4P，维持这个温度和压力2h±10min…”，我们把这个参数及其范围定义为“参数验证限”，值得注意的是“参数验证限”一定也是非常“安全”的，这个限度不是不合格产品的参数限度。那么如果通过实验发现，在这个限度内仍然能够生产出符合规定标准的“产品（或中间产品）”，就证明“参数操作限”能“始终如一地”生产出符合质量标准的产品（或中间产品）。

3．三个参数限度的关系

在工艺验证参数确认的完整性来看，对生产工艺中的参数必须搞清楚“三个限度”，即“参数操作限度”、“参数验证限度”和“参数不合格产品限度”，这个三个限度内容的关系。

在工艺参数认定的过程中，必须搞清楚参数设置导致产品不合格的边界，这个边界我们定义为“参数不合格产品限度”，这个边界明确才能给参数验证限度指明方向，也就是说参数验证限度必须在这个边界里进行，否则，整个验证工作就没有了意义。

（三）最终产品质量的全面考察

对生产工艺所需支持条件的认定，以及对所有生产工艺条件（参数）设计合理性的认定之后，就要进行这些条件下的产品生产。产品生产也就是在工艺参数所设定的“参数验证限度”进行生产，也就是在“挑战／最坏条件”进行生产，进行“挑战／最坏条件”生产的目的是确定工艺规程的稳固程度。也就是说，当工艺参数接近生产出合格产品的边界极限值时，如果该工艺规程仍能保持稳定运作的能力，从而证明在一般条件下，也就是在“参数操作限度”条件下，工艺规程一定能生产出合格产品。

除此之外，对以上条件生产的产品，还要做扩大了的产品检测或检验（分析），从而确定最终产品的质量情况。产品检验抽样数量的确定，和产品的风险要求，质量总体情况和检验效率等因素密切相关。假设在日常生产情况下一批产品的数量是10000件，我们抽样检测数量定50件，那么扩大了的产品检测就可以定为50件的整数倍，甚至可以10000件都进行检验。

除了数量上扩大之外，在检测项目上也可以增加，例如，在片剂生产过程中，日常生产只检测片剂外观和片重差异，而扩大了的产品检验，不仅检测片剂外观和片重差异，还要检测片剂的溶出度，崩解度等项目，对产品质量情况进行全面考察。