氟尼辛葡甲胺

                                                                                                                   氟尼辛葡甲胺

         氟尼辛葡甲胺（flunixin meglumine）是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药物，属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂。由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发(商品名为Banamine)，现已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛应用。齐鲁动物保健品有限公司独立研制并申报的氟尼辛葡甲胺已于2007年6月1日被农业部批准为国家三类新兽药，证书编号为（2007）新兽药证字23、24号。

      一、理化性质 

      氟尼辛葡甲胺的化学名称为2-(2-甲基-3-三氟甲基) 苯胺基-吡啶-3-羧酸与1-脱氧-1-甲胺基-D-山梨醇(1∶1)，分子式为C14H11F3N2O2·C7H17NO5，分子量为 491.46，熔点为137～140℃。性状为白色至类白色粉末，在水或乙醇中易溶，在氯仿中难溶。

      二、药理学

      药物作用机理   氟尼辛葡甲胺是环氧化酶的抑制剂，通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶，减少前列腺素和血栓烷等炎性介质的生成，通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径, 有效缓解机体发热、炎症和疼痛。该药作用迅速，一般在15分钟内可减轻疼痛。效力比镇痛新、哌替啶、可待因更高，在治疗马跛行和关节肿胀方面效力是保泰松的四倍。
      药代动力学  氟尼辛葡甲胺的药代动力学特征是吸收迅速、排泄快，表观分布容积好、与血浆蛋白结合率高(99%)、易于在炎性部位聚集、生物利用度高，多种动物的静脉注射给药时数据符合二室开放模型。而且与血浆蛋白结合的氟尼辛葡甲胺很容易被同时使用的其它抗生素所置换。
      36只健康三黄肉鸡，随机分为3组，进行单次静注、肌注和内服2.2毫克/千克氟尼辛葡甲胺，试验结果表明，静注给药拟合适合二室开放模型，主要动力学参数为：t1/2α：0.56±0.20小时，t1/2β：5.98±0.02小时，Vd：0.01±0.003升/千克，CL：0.03±0.01升/公斤·小时，AUC：683.00±185.79微克/小时·毫升。肌注和内服给药的药时数据均适合一级吸收二室模型，肌注主要动力学参数为：t1/2α：0.78±0.04小时，t1/2β：6.76±0.24小时，Vd：0.01±0.003升/公斤，CL：0.005±0.001升/千克·小时，AUC：499.40±130.47微克/小时·毫升，F：73.12%；内服的主要动力学参数是：t1/2α：0.85±0.11h，t1/2β：5.15±0.19h，Vd：0.02±0.004升/千克，CL：0.01±0.002升/千克·小时，AUC：288.51±74.06微克/小时·毫升，F：42.24%。 
      据EMEA（欧洲药物审评局）报道，给犊牛以0.25 毫克/千克体重的剂量（14C标记物）肌肉注射，在粪便和尿中分别观察到43%、31%，5～10分钟后达到血浆峰浓度，超过90%以原形存在，约有8%和2%以原形从尿和粪便中排出，分布半衰期为0.3小时，消除半衰期为10.5小时，在72小时内，大部分药物被消除。以1.1毫克/千克体重的剂量（14C标记物）给猪肌肉注射，96 小时后，约57%在尿中发现，21%在粪便中，5～30分钟后出现血浆峰浓度，在血浆中大部分以原形存在（55%～83%），约24%和10%分别以原形从尿和粪便中排出。
      药物残留   EMEA规定了氟尼辛在牛肌肉、脂肪、肝脏和肾脏组织中的限量分别为20微克/千克、30微克/千克、300微克/千克和100微克/千克; 美国FDA于2002年4月批准的氟尼辛葡甲胺补充申请中规定其在牛肝脏和肌肉中的残留限量分别为125微克/千克和25微克/千克, 静脉注射给药休药期为4天。给牛以2.2毫克/千克体重静脉注射14C标记物，每天一次，连用3天，最后一次用药后12小时、1天、2天在肝脏的平均浓度分别为389微克/千克、53微克/千克、13微克/千克，3天后未检测到；给产奶母牛，以2.2毫克/千克体重（以氟尼辛葡甲胺计）剂量静脉注射，每天一次，连用3天，最后一次用药12 小时后，总残留为26～142微克/千克，平均值为66微克/千克，24小时后为1～5微克/千克。
      EMEA 规定了氟尼辛葡甲胺在猪肌肉、皮肤+脂肪、肝脏和肾脏组织中的限量分别为50微克/千克、10微克/千克、200微克/千克和30微克/千克体重。以2毫克/千克体重剂量给12头猪连续注射5天后，用HPLC法分别在治疗后1、2、14、21天检测残留物含量，2天后，肝脏和肾脏残留物在检测限以下，脂肪和注射部位残留量分别为60～358微克/千克和123～690微克/千克，肌肉14天后平均残留浓度低于检测限，同时脂肪和注射部位分别低于78、83微克/千克，21天后，脂肪和注射部位平均总残留浓度低于检测限。

      三、毒性

      据EMEA报道，氟尼辛葡甲胺毒性较小，急性毒性试验表明，小鼠口服、肌肉注射、静脉注射的半数致死量LD50分别为170、303、111毫克/千克体重；大鼠口服、肌肉注射、静脉注射LD50分别为113毫克/千克、180毫克/千克、90毫克/千克体重。给牛以6.6毫克/千克体重的剂量注射氟尼辛葡甲胺注射液（常用剂量的3倍），无异常反应，表现良好的耐受性。另外，特殊毒性试验表明，氟尼辛葡甲胺无“三致”作用（致畸、致癌、致突变）及繁殖毒性。
      四、药效与临床应用

      氟尼辛葡甲胺具有解热、消炎和镇痛作用，单独或与抗生素联合用药能够明显改善临床症状，并可以增强抗生素的活性。有人用小白鼠醋酸扭体法、家兔蛋白胨致热法观察氟尼辛葡甲胺的活性，结果都表明氟尼辛葡甲胺具有很好的解热和镇痛作用。
      氟尼辛葡甲胺给药形式多样，既可以口服，也可以肌肉注射或静脉注射。目前美国兽药典收载的剂型有注射液、糊剂、胶囊剂。
      兽医临床上常用于缓解马的内脏绞痛、肌肉与骨骼紊乱引起的疼痛及抗炎；牛的各种疾病感染引起的急性炎症的控制，如蹄叶炎、关节炎等，另外也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。在兽医上，氟尼辛葡甲胺也和土霉素联用治疗马的肺炎。据FDA报道，Donald G.Campbell等人用2.2毫克/千克体重剂量注射治疗Hereford后备母牛大肠杆菌内毒素诱导发热，取得了良好效果，且无不良反应；Gerdemann R等人以1.1毫克/千克体重剂量注射治疗马的肠梗阻引起的绞痛，效果很好；Baskett A等人用氟尼辛葡甲胺与己酮可可碱联合使用治疗马的内毒素血症。Mavrogianni等报道，氟尼辛葡甲胺按2.22～2.86毫克/千克体重经肌肉注射给药，对羊乳房炎有良好的辅助治疗效果，患病羊只恢复较