近日，美国斯坦福大学的研究人员在对人类微生物组的大规模分析中，发现了超过四千种过去不为人知的小型蛋白质，如果这些蛋白质的形状和功能可以在实验室中重建，那么它们将有助于研究人员增进对微生物组如何影响人类健康的科学理解，并为新药的开发铺平道路。该研究已发表在《Cell》上。

我们的身体仿佛一个充满了数万亿细菌的工厂，但这并不像听起来那么可怕。事实上，越来越多的证据表明，我们健康的许多方面都与人体微生物组的组成密切相关，尽管其大部分机制尚未明确。

在这项研究中，研究人员对来自1773个人类个体的四个不同身体部位的相关基因组进行了比较基因组学研究。他们发现，微生物组正在产生几千个蛋白质，这些蛋白质非常小，以至于在过去的研究中未被注意到。它们属于超过4000多个保守的蛋白质家族，其中大多数都是新的的，有超过90％的小蛋白质家族没有已知的结构域，而且几乎一半没有在参考基因组中表达。研究人员估计它们还参与到其他过程中，包括不同种类的细菌在生态位中为争夺资源而进行的斗争，即微生物与其宿主细胞间的通信，以及维持细菌健康和正常的任务。

因为它们非常小，长度不到50个氨基酸，所以它们很可能折叠成独特的形状。一旦其形状和功能在实验室中重建，这将会帮助研究人员增进对微生物组如何影响人类健康的科学理解，并为新药的开发铺平道路。

“一个明显的盲点”

该研究通讯作者、医学和遗传学助理教授AmiBhatt博士说：“理解人体细胞和微生物组之间的关系是至关重要的。它们如何通信？不同细菌菌株如何保护自己免受其他菌株的侵害？这些功能很可能存在于非常小的蛋白质中，它们可能比较大的蛋白质更容易在细胞外分泌。”

AmiBhatt

但是这些蛋白质太小，以至于传统方法难以鉴定和研究它们。

Bhatt说：“在试图预测哪些细菌DNA序列包含这些基因时，我们很容易犯错。到目前为止，我们已经系统地忽视了它们的存在。这是一个明显的盲点。”

对于不了解情况的人来说，如果对我们每个人身上存在的大量细菌进行过深入的思考，可能会让人感到害怕。这些细菌在人体内外的数量远远超过人体细胞的数量。然而，它们大部分都是无害的。相反，它们帮助我们消化、补充我们的饮食，使我们的身体保持良好状态。但在许多情况下，很难区分这种合作关系背后的分子细节。

Bhatt和同事们猜测，答案可能存在于这些小蛋白质中，而这些蛋白质在其他关于微生物组的研究中都未被关注。他们推测，小型蛋白质比大型蛋白质更有可能通过细胞膜向邻近的宿主或细菌细胞传递信息。

但是如何识别并研究它们呢？

Bhatt说：“细菌基因组就像一本由长长的字符串组成的书一样，其中只有一些编码了制造蛋白质所需的信息。在传统方法中，我们通过搜索表示夹在基因中间‘开始’和‘停止’信号的字母组合来识别蛋白质编码基因。这对较大的蛋白质很有效，但蛋白质越小，这种技术产生大量假阳性的可能性就越大，从而混淆了研究结果。”

巨大的惊喜

为了解决这个问题，该研究第一作者博士后研究员HilaSberro决定比较大量不同微生物和样本中潜在的小蛋白编码基因。她认为，在多物种和样本中被反复鉴定的那些更可能是真实的。当Sberro将这些分析应用于大型数据集时，她发现了数万种基因，而非预期中的几百个。据预测，由这些基因编码的蛋白质可以被分类成超过4000个相关的组或家族，很可能涉及到很多关键的生物学过程，比如细胞间通信和竞争，以及维持细菌健康所必须的要素。

Bhatt说：“坦率地说，我们不知道会发生什么。我们对此结果毫无直觉。但事实上，她发现了成千上万种新蛋白质族，这一事实无疑让我们所有人都感到惊讶。”

研究人员证实，这些基因编码了真正的蛋白质，它们被转录成RNA，然后被转运到核糖体，完成所有蛋白质生成途径的关键步骤。通过这一事实，研究人员证实了这些基因能够编码真正的蛋白质。他们正在与其他团队合作进一步研究这些蛋白质的功能，并确定哪些蛋白质对细菌在复杂肠道环境中争夺空间是重要的。这些蛋白质很可能被用于新抗生素或药物的开发。

Bhatt说：“小型蛋白质可以被快速合成，也可以被细菌用作转换功能状态的生物开关，或者用于触发其他细胞的特定反应。它们还比大型细胞更容易研究和操控，这有利于药物开发。我们预计这将成为生物研究的一个有价值的新领域。”