心血管疾病是全球头号杀手，而遗憾的是，目前尚无根治心血管疾病的方法，现有治疗手段以预防和改善症状为主。

面对与日俱增的患者，科研界迫切希望能够交出心血管疾病“根治方案”。越来越多的研究结果显示，赖氨酸乙酰化修饰与心血管疾病、癌症以及神经紊乱等存在密切的关系。

近日，中国科学院院士、复旦大学生物医学研究院院长葛均波教授团队发表在《自然综述—心脏病学》上的一篇综述认为，赖氨酸乙酰化是由赖氨酸乙酰基转移酶（KATs）催化，由赖氨酸去乙酰化酶（KDACs）修饰，KATs和KDACs在心血管疾病的发展过程中发挥着关键作用，靶向KDACs的相关药物为治疗心血管疾病提供了新思路。

靶子：乙酰化适用场景

人体最基本的结构与功能单位是细胞，而细胞主要通过蛋白质执行任务，维持人体平衡。执行不同的任务需要不同的蛋白质，一些蛋白质是基因特异性表达的结果，被赋予与生俱来的“超能力”；一些蛋白质通过“后天”的修饰而具有“超能力”。

乙酰基官能团就是其中一种广泛欢迎的“后天”武器，适用的场景很多，乙酰基加持的蛋白质参与了细胞几乎所有的生物学过程，如转录、应激反应、新陈代谢以及蛋白合成与降解等。揭开乙酰化蛋白质“修饰”机理之谜，将为破解蛋白质修饰规律的生命之谜打下重要基础。

KATs和KDACs通过组蛋白乙酰化调控基因表达。该论文第一作者、复旦大学生物医学研究院博士李鹏介绍，调控过程中，赖氨酸乙酰化改变赖氨酸残基上的电荷，改变蛋白质结构，从而影响酶活性、DNA结合力和蛋白质稳定性。核小体中组蛋白尾部的赖氨酸乙酰化可削弱组蛋白与DNA的相互作用，使基因转录得以激活。同时，乙酰化修饰还调控着大量非组蛋白在许多重要细胞过程中的活性，进而调控哺乳细胞的基因转录、mRNA剪接、信号转导、代谢和细胞存活等。

瞄准：乙酰化作用机制

既往研究发现，KATs和KDACs通过赖氨酸乙酰化修饰调控心血管疾病发生和发展。不同类型的心血管疾病调控过程有异，葛均波团队以几种常见心血管疾病为例，解释了这一调控过程。

高血压是一种常见心血管疾病。有关血管内皮细胞的研究发现，组蛋白的乙酰化水平影响到高血压的发生。去乙酰化酶HDAC3通过去乙酰化作用增强转录活性，促进高血压的发展。而Sirtuin家族的去乙酰化酶SIRT1可调控血管的收缩/扩张的能力，SIRT3能够调控线粒体蛋白的活力，对高血压的发展起到保护作用。由此推测，去乙酰化酶HDAC3、SIRT1和SIRT3可能是高血压早期诊断和治疗的潜在靶标。

此外，在心衰的心肌重构过程中，HDAC4、HDAC5和HDAC9通过抑制肥大相关转录因子，抑制心肌肥大，SIRT1、SIRT2、SIRT3也对心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要通过调控线粒体功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信号通路抑制心肌纤维化。与此同时，研究发现某些类型的HDAC可以促进病理的心肌增生，损害心脏功能。据此，去乙酰化酶的抑制剂和激动剂可能对心脏病理重构具有保护作用。

心梗患者经过血管再开通治疗后，易引发一过性心肌缺血再灌注损伤，对心肌细胞造成额外的损伤。研究发现，HDAC6可加重缺血再灌注损伤，而位于心肌细胞线粒体中的HDAC1同样对缺血再灌注损伤具有促进作用。相反，SIRT1、SIRT3和SIR-

T7通过保护线粒体功能或抑制凋亡通路，而缓解缺血再灌注损伤引发的心肌细胞死亡。

因此，HDAC6和线粒体中HDAC1的抑制剂将是减轻术后心肌缺血再灌注损伤的潜在药物，而Sirtuin家族的激动剂同样有助于心梗术后的恢复。

该论文共同通讯作者、复旦大学附属中山医院研究员李华表示，以上研究提示，抑制促进疾病发生、促进疾病恢复的过程，可实现心血管疾病分子层面的控制。