(六)化学对照品的保存和处理方法

1．化学对照品的保存条件目前，包括中检院在内的国际主要的药品标准物质制备机构对化学对照品的保存条件有不同的要求(见表7-2)。

WHO 国际化学对照品包装上并不注明保存条件，其指导原则规定国际化学对照品的保存条件为5℃。

图7-2 奥美沙坦酯杂质对照品标签与说明书

图7-3 甲磺酸酚妥拉明化学对照品标签与说明书

表7-2 国际上主要药品标准物质制备机构的标准物质保存条件

欧洲药典对照品保存条件为5℃、-20℃和-80℃三类，2006年前大部分品种保存条件为4℃，后改为5℃, EDQM的长期保存条件为2～8℃ ,氟氯西林钠等少数化学对照品的保存条件为-20℃。硫酸长春新碱的保存条件为-80℃。

BP对照品的保存条件为不高于25℃，含量测定用对照品的保存条件为2～10℃。

日本药局方对照品的保存条件分为≤25℃、≤8℃和≤-20℃三种，大部分品种的保存条件为25℃以下，倍他米松磷酸钠等一些对照品的保存条件为不超过8℃。还有廿六烷五烯酸乙酯等个别品种要求在-20℃以下保存。

我国对照品在标签或说明书中都给出保存条件，一般情况下与药典品种项下的保存条件一致。

2．化学对照品的有效期国际上主要药品标准物质的制备机构在发放的化学对照品的标签或说明书中均不给出有效期，对于有效期的处理可以分成两种方法。

第一种方法：当新批次的对照品批准发放后，在对照品的目录中给出上一个批号对照品的有效使用日期。EDQM和USP采用这种处理方式。比如EDQM 2009年12月的目录中非那雄胺化学对照品的当前批号为“2”，批号为“1”的上批对照品在2010年3月31日前使用有效。

USP 2009年9月发布的对照品目录中，维生素B₁₂化学对照品的当前批号为O0H288，批号为“N”的上批对照品在2010年3月31日前使用有效。

如果新批号的对照品发放后，除另有规定外，USP允许在一年内继续使用上批对照品。

第二种方法：不给出药品对照品的具体使用期限，建议用户购买后立即使用。

BP对照品官方网站文件规定，从该机构寄出化学对照品日期起计算，用户在3个月内使用有效，如果超过3个月，英国药典委员会不能保证该对照品的质量。

日本药局方对照品也不给出有效期，指出购买足量的对照品后应按照规定的条件保存，应尽快使用购买的对照品。

按照对照品研制机构提供的方法对未打开包装的化学对照品进行正确的贮存和保管，是保证对照品满足使用的重要前提条件。为避免对打开包装后的对照品的完整性产生潜在的疑义，建议用户只订购满足自己短时间内所需数量的对照品，所用的对照品为新货(在受控和已知条件下处置)。应避免将打开包装后的对照品进行长时间的贮存。同样地，在多次从同一个包装中(小瓶)取用对照品时，应努力避免可能的降解、污染和(或)对照品引湿。

目前，我国国家药品标准物质中的化学对照品也没有给出有效期，根据国际上其他机构关于有效期的规定，建议用户随买随用，在购买对照品后立即使用。

3．对照品使用中的注意事项国际上主要药品标准物质的制备机构均建议用户购买对照品后立即或尽快使用，并且不能保证开瓶后的对照品的质量。按照EDQM相关文件的规定，购买分装在小瓶或安瓶中的对照品后应“立即使用”，并建议在一次试验中使用。BP、USP、EDQM和日本药局方的药品对照品也有类似的要求。

对于定量分析用药品对照品，开瓶后能够反复使用几次或可在多长时间内使用，完全由用户确定并承担多次使用中出现的所有风险。

对于非定量分析用药品对照品，比如系统适用性试验中化学对照品，在确认药品对照品符合试验要求后，可在开瓶后继续使用。

通常情况下，对照品的装量能够满足该品种项下全检用量的两倍。称量时应考虑到称样量和天平的选择，使其符合定量分析的要求。一般情况下，含量测定用对照品，当采用十万分之一天平时，严格意义上讲，一次称样量应不少于20mg。

对照品的均匀性与称样量相关，称样量小于10mg时，对照品的均匀性可能不能满足使用的要求，也就是影响到两份对照品量值的一致性(平行性)。

所以多次使用时，除了考虑对照品的稳定性和引湿性、包装的严密性外，还要考虑对照品本身的均匀性和最小称量的关系。

4．对照品使用前的处理2002年前，USP等一些药典在附录中给出对照品的使用方法，所以，对照品的标签和说明书中并不提供使用前的处理方法。2002年后，USP不再在药典中给出新增或换批对照品的处理信息，所有处理方法均按照对照品标签中的说明进行，目前USP的附录中已经不再收载具体对照品的处理信息。

《中国药典》2005年版以前，我国药品标准中有部分标准中规定了对照品使用前的处理方法，比如《中国药典》2000年版法莫替丁片含量测定项下规定配制对照品溶液时，需要将法莫替丁对照品经五氧化二磷80℃减压千燥4小时后使用。但有些药品标准中又未给出使用方法，对照品的标签和说明书常常也不给出使用前的处理方法。给药品检验人员带来了困扰。

更为严重的是，当药典标准中规定的对照品使用前的处理方法不合适时，给对照品的研制和发放造成困扰。因为药典的修订和出版周期与对照品的换批时间不能同步，又是由不同的部门在承担，不同批次化学对照品的干燥失重、水分和残留溶剂情况不可能完全相同。因此，需要根据该批次对照品的质量特性，制订合理的使用方法。比如，咖啡因等一些有无水物和水合物两种形态存在的物质，在标准制定时，采用的是无水物作为对照品，可能采用室温条件下的干燥就可以除去吸附水，当由于某种原因，对照品换批时只能获得其水合物时，温和的干燥条件就不能完全地除去结晶水，而需要研究适当的干燥条件或测定水分后使用。

在我国，药典标准的修订出版和对照品的提供分属不同机构，在药典标准中规定对照品使用前的处理是不现实的，故从《中国药典》2005年版开始，药典标准中不再规定对照品使用前的处理方式，那么自然就必须在对照品说明书中规定。

药品对照品使用前的处理可分为直接使用、干燥后使用和测定水分或干燥失重值后使用三种方法。

(1)不需要处理直接使用：不需要处理直接使用是目前国际上对照品使用的普遍趋势，随着化学对照品研究技术的进步和新型包装材料的使用，为方便用户使用，对于稳定、均匀的对照品，我国也有相当数量的对照品采用不需处理直接使用的方法。以丙泊酚对照品的使用为例“本品为丙泊酚(propofol)，使用前不需干燥处理，供HPLC法测定，按C₁₈H₁₈O计，含量为100.0%。本品放置室温使成溶液后称重使用”。

除酒石酸二氢麦角胺、己烯雌酚两个化学对照品需要100～105℃干燥处理外，《欧洲药典》药品对照品使用前均不需要处理。

除法定药品标准中规定的需要处理的对照品外，《日本药局方》对照品使用前也不需干燥处理或测定水分。

BP对照品和国际化学对照品使用前也不需处理。

70％的USP药品对照品也采用不需干燥处理直接使用的方法。

(2)干燥后使用：如果有些化学对照品性质稳定但水分或残留溶剂不均一，或贮藏时水分有变化，就采用干燥处理的方法，我国药品对照品有相当部分的品种采用了这种方法。

对照品干燥处理的条件，大部分采用常压干燥，当然也可以采用减压干燥的方法。以哌喹对照品为例，哌喹化学对照品80℃干燥2小时后使用，供UV法测定，含量为99.9%。

哌喹对照品标签说明书如图7-4所示。

USP 对照品中，甲硝唑等279个对照品(20%)采用干燥后使用的处理方法。

(3)测定水分或测定干燥失重值后使用：USP对照品中有123个采用(有10%)的对照品采用测定水分后使用的处理方法，其中超过三分之一的品种为抗生素化学对照品。测定水分后使用的对照品一般为具有引湿性的物质比如喹那普利，或者是含有结晶水的物质比如硫酸奎宁。

由于对照品装量有限，为了提高水分测定的准确度，每一份称样量应不低于50mg，采用稀释4倍后的卡氏试剂进行滴定。

图7-4 哌喹化学对照品标签与说明书

USP 对照品中还有甲磺酸溴隐亭、硫酸长春新碱、硫酸长春碱采用热重技术，对失重值进行测定后，将对照品的量值进行校正。

相关链接：化学对照品的纯度、量值和使用（一）

文章来源：《实用化学药品检验检测技术指南》

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