苯并噁唑类化合物是一种分子结构中含有氮原子和氧原子的苯并杂环化合物.该类化合物表现出良好的抗菌、消炎、杀灭植物病毒功效[1]和配位性能[2],在医药、农药以及配位催化领域应用广泛.苯并噁唑骨架连接的取代基的类型和位置对其性质有较大影响,通过构效关系研究发现,2-位上取代基的类型对其生理活性的影响最大[3].因此,2-取代苯并噁唑类化合物的合成方法受到人们的广泛关注[4]。
     选择合适的原料和成环方法是合成2-取代苯并噁唑类化合物的关键步骤.邻氨基苯酚能够与醇、卤代烃、醛、羧酸及其衍生物等反应生成噁唑杂环,是合成2-取代苯并噁唑最常用的原料;此外,近年来,苯并噁唑与含不同功能基团的化合物通过偶联反应合成2-取代苯
      并噁唑的报道逐年增多.基于此,本文按不同的合成原料和方法进行分类,从6个方面对近年来2-取代苯并噁唑类化合物的合成方法进行了综述和展望.
      1以邻氨基苯酚为原料合成2-取代苯并噁唑
      1.1邻氨基苯酚与醛反应合成2-取代苯并噁唑
     邻氨基苯酚是合成2-取代苯并噁唑最常用的原料之一.通常利用氧气、杂多酸、分子碘以及高价金属氧化剂等为催化剂促使邻氨基苯酚与醛反应生成2-取代苯并噁唑.例如,Kawashita等[5]发现,在活性炭负载氧气的作用下,邻氨基苯酚与芳醛发生缩合反应生成2-芳基苯并噁唑(Eq.1),产率为67%～88%.研究发现,当醛中含有吸电子基团时产率明显比含有供电子基团时要高。
      整个反应过程分为两个阶段进行:首先邻氨基苯酚中的氨基与芳醛发生缩合反应生成Schiff碱,Schiff碱经过环化反应生成2-芳基苯并噁唑啉,随后在氧化体系DarcoKB/O2的作用下脱氢形成2-芳基苯并噁唑(Scheme1).该方法选用O2为氧化剂,与采用金属和有机试剂为催化剂的类似反应相比,成本低、环境友好、产率高.2011年,Xiao[7]在偏钒酸铵催化下,以邻氨基苯酚和芳醛为原料,在室温条件下合成了一系列2-芳基苯并噁唑(Eq.3).我们研究了不同溶剂对反应的影响,结果发现强极性的质子溶剂乙醇是该反应的理想溶剂.偏钒酸铵之所以有较好的催化作用,主要是因为醛羰基氧原子上的孤电子对填充到偏钒酸铵的钒原子空d轨道中,使羰基活化,加速了反应的进行.芳醛上所连基团对反应有较大影响,当芳环上连有吸电子基团(如NO2)时,产率比芳环上连有供电子基团(如CH3)时相对要高些.
     该方法的特点是操作简便、反应条件温和,产率高.Cao等[8]发现氯化铁是合成2-取代苯并噁唑的有效催化剂.在O2气氛中,邻氨基苯酚与芳醛在FeCl3作用下合成2-取代苯并噁唑(Eq.4),产率最高可达90%.在反应中引入了串联氧化的理念,利用氧气氧化反应体系中的低价铁到高价铁,继续参与到反应中来,符合绿色化学的理念.该方法也可以用于2-取代苯并噻唑和2-取代苯并咪唑的合成。
     硅胶负载型催化剂由于催化效率高,可循环使用,备受人们的青睐.Inamdar等[9]以硅胶负载纳米氧化铜(CuO/SiO2)为催化剂,催化邻氨基苯酚与各种醛反应生成相应的2-取代苯并噁唑(Eq.5).结果表明,芳香醛的产率明显高于脂肪醛.该方法反应条件温和,快速高效,克服了传统试剂价格昂贵、腐蚀性强以及需要添加剂等缺点,而且该方法还可以用于合成2-取代苯并噻唑和2-取代苯并咪唑。
     Shavaleev等[10]以邻氨基苯酚和6-羟甲基-吡啶-2-甲醛为原料,在二噁烷和乙醇中反应合成了2-取代苯并噁唑发光材料(Eq.6),该材料可用于分辨活细胞的荧光成像方面.杂多酸是近年来在有机合成中研究较多的催化剂.如Heravi等[11]以邻氨基苯酚和苯甲醛为原料,在催化量的杂多酸H5[PMo10V2O40],H4[PMo11VO40]和H3[PMo12-O40]的作用下,采用一锅法合成了2-芳基苯并噁唑(Eq.7),该方法产物易提纯,收率最高达到95%。
     近年来,高价碘试剂作为一种性能温和、环境友好的氧化剂在有机合成中得到了广泛的应用.2009年,Kumar等[12]以聚苯乙烯固载高价碘试剂为催化剂,邻氨基苯酚和芳醛在室温下反应5～10min,生成2-取代苯并噁唑(Eq.8),产率最高可达96%.该方法也同样适用于2-取代苯并噻唑和2-取代苯并咪唑的合成.Firouz等[13]则利用单质碘催化,在室温条件下合成了2-取代苯并噁唑,产率为80%.该方法条件温和,不需要溶剂,是一绿色环保的合成方法。
     1.2邻氨基苯酚与羧酸反应合成2-取代苯并噁唑Balaswamy等[14]通过带取代基的邻氨基苯酚在甲酸、乙酸或丙酸中回流4h,合成了相应的2-取代苯并噁唑(Eq.9).该方法加入过量的液态羧酸做为溶剂,不需要任何催化剂,操作简单.多聚磷酸(PPA)催化效果好,使用安全,反应过程中无炭化现象,反应后处理简单,因而受到人们重视.2008年,Ertan等[15]在PPA催化下,取代邻氨基苯酚与羧酸作用生成2-芳基取代苯并噁唑(Eq.10),产率为45%～85%.取代基对反应影响较大,邻氨基苯酚中有硝基时产率最大(85%)[16].2010年,Soares等[17]在PPA催化下,以溴乙酸和邻氨基苯酚为原料合成了2-溴甲基苯并噁唑,产为58%.微波辐射具有效率高、操作方便等优点,已经在有机合成中得到广泛的应用.2003年,周红军等[18]在微波辐射和多聚磷酸作用下,邻氨基苯酚和吡啶二羧酸反应得到2,6-二苯并噁唑基吡啶(Eq.11),产率为76%.整个反应过程只需4min,与传统加热方相比,效率大大提高.
     1.3邻氨基苯酚与羧酸衍生物反应合成2-取代苯并噁唑
     固体酸是催化邻氨基苯酚与酯反应合成2-取代苯并噁唑的良好催化剂.2010年,Boyle等[20]以对甲苯磺酸(p-TsOH)为催化剂,邻氨基苯酚与(MeO)3CCO2Me作用得到2-甲酸甲酯基苯并噁唑(Eq.13),产率达87%.该化合物是合成抗菌、抗癌药物多卡米星的中间体.他们认为该反应的机理是,酸性催化剂促使邻氨基苯酚中的羟基和氨基与酯发生酯交换反应,脱去醇分子成环形成目标产物。
     Radi等[21]以对甲苯磺酸为催化剂,在微波辐射下,采用一锅法反应合成了一系列2-取代苯并噁唑化合物(Eq.14).该方法反应时间短,产率最高可达到99%.
     1.4邻氨基苯酚与芳甲基反应合成2-取代苯并噁唑
     2008年,Gao等[32]以邻氨基苯酚与2-甲基吡啶类化合物为原料,在单质硫存在下,在170℃反应合成了2-吡啶基苯并噁唑(Eq.25),产率为28%～37%.该化合物与镍形成的配合物对乙烯低聚具有良好的催化活性.该方法打开了一条由烃基合成2-取代苯并噁唑的简洁途径。
     串联氧化体系是一种二元氧化体系,一般由催化量的贵重或稀有氧化剂和化学计量的常用氧化剂组成,广泛应用于有机合成中.2013年,Gu等[33]在过氧化二叔丁基与FeBr2(DTBP-FeBr2)组成的串联氧化体系中,通过邻氨基苯酚与甲苯及其衍生物作用,羟基、氨基和甲基上的6个氢原子被氧化脱除,生成一系列2-取代苯并噁唑(Eq.26),产率为36%～79%.
      1.5邻氨基苯酚与醇反应合成2-取代苯并噁唑Wilfred等[34]以邻氨基苯酚和苄醇为原料,在二氧化锰催化下,生成2-苯基苯并噁唑(Eq.27).该反应经历一个连续氧化的历程:首先,苄醇在MnO2作用下生成苯甲醛,苯甲醛再与邻氨基苯酚缩合生成五元环中间体,进而在MnO2作用下脱氢生成2-苯基苯并噁唑(Scheme4).该方法反应条件温和,简单快速,可以由醇直接合成2-取代苯并噁唑、2-取代苯并咪唑、2-取代苯并噻唑类化合物.Wu等[35]以邻硝基苯酚和苄醇为原料,在FeCl3，FeCl2或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)等催化下生成2-取代苯并噁唑(Eq.28),产率最高可达89%.该反应的历程为:首先,在FeCl3,FeCl2等作用下,邻硝基苯酚还原为邻氨基苯酚,而苄醇则被氧化为芳醛;随后,邻氨基苯酚与芳醛经过缩合-环化过程形成五元环中间体,进一步脱氢生成2-芳基苯并噁唑.该反应中醇的氧化、硝基还原、缩合以及脱氢过程巧妙地串联进行,无需外加其他还原剂和氧化剂.
     1.6邻氨基苯酚与伯胺反应合成2-取代苯并噁唑
     2012年,Endo等[36]在Ru催化体系作用下,通过邻氨基苯酚与苄胺作用生成2-苯基苯并噁唑(Eq.29),产率最高可达92%.整个反应过程条件温和,催化剂在反应中可以再生,是合成化学未来发展的一个重要方向。该方法的适用范围还可进一步扩展到2-取代苯并咪唑和2-取代苯并噻唑的合成.该反应的机理如下:首先,苄胺被钌催化剂氧化为苄亚胺,而钌催化剂则被还原为低价态钌配合物;随后,苄亚胺与邻氨基酚经过缩合-环化得到五元环中间体,并在钌催化剂作用下脱氢得2-苯基苯并噁唑;还原态钌配合物被醌重新氧化为钌催化剂,循环使用,而醌则被还原为相应的酚;酚在钴配合物催化下被空气氧化为醌,继续参与反应(Scheme5)。