高烯丙基胺类化合物是一类重要的含氮化合物.由于这类化合物分子中的碳碳双键和含氮片段可以进一步转换成其他官能团[1],因此在天然产物和具有生物活性分子的合成中,高烯丙基胺及其衍生物是一类重要的中间体[2].对于这类化合物的合成,已有很多文献报道[3].其中,路易斯酸或过渡金属催化剂催化下，烯丙基有机金属试剂与含有碳-氮双键的化合物的亲核加成是合成高烯丙基胺的重要方法[4].目前,通过羰基化合物、含氮亲核试剂和烯丙基金属试剂的“一锅法”反应来合成高烯丙基胺类化合物表现出一定吸引力[5,6a].在众多的有机金属化合物中,由于有机锡化合物具有热稳定性高,对氧气和水稳定,官能团耐受性强及选择性高等特点,一直以来都受到了人们的广泛研究和应用[6],它们也被广泛应用于高烯丙基胺的合成中[7].但是,有机锡试剂具有剧毒,大量使用会对环境造成污染。
     另外,目前所使用的有机锡试剂大多为三丁基烷基锡类化合物,在反应中只有一个烷基被转移到了产物中,Bu3Sn-部分被当作副产物丢弃了,原子利用率低,不符合现代有机合成的原子经济学理念,而且丢弃的Bu3Sn-会形成毒性较大的副产物,后处理过程要考虑如何有效除去反应产生的Bu3Sn-的衍生物.根据文献,锡粉在一些反应中可以原位生成有机锡试剂后直接参与反应[6a,8].这样不仅利用了有机锡试剂的优点,避免了有机锡试剂繁琐的制备过程和使用剧毒有机锡试剂,而且也大大提高了原子利用率.据此,我们设想能否运用锡粉来促进高烯丙基胺的合成。
     本文报道了锡粉促进下,通过醛、芳甲酰肼和烯丙基溴的“一锅法”反应来制备高烯丙基酰肼化合物.由于高烯丙基酰肼化合物很容易通过N—N键的断裂转变为高烯丙基胺及其衍生物[1a,9],因此该反应为合成高烯丙基胺类化合物提供了一种新方法,也为进一步探索锡粉参与下酰腙化合物的不对称烯丙基化反应奠定了一定基础,拓展了锡粉在有机合成中的应用。
     1结果与讨论
     1.1反应条件探索
     首先我们以苯甲醛、苯甲酰肼和烯丙基溴为原料,在锡粉参与下进行了探索反应,发现在四氢呋喃(THF)中室温反应48h,得到了预期的产物4a,产率为60%(表1,Entry1).为了探索出最佳的反应条件,我们以锡粉促进下,苯甲醛1a、苯甲酰肼2a和烯丙基溴3的“一锅法”反应合成目标化合物4a为例(Eq.1),分别考察了反应物料比、反应溶剂和反应温度对产物收率的影响,当溶剂为四氢呋喃,温度为室温时(Entries1～5),苯甲醛1a、苯甲酰肼2a和烯丙基溴3及锡粉的物料比为1∶1.5∶1.5∶2时,反应20h,产物4a的收率可达90%.继续改变物料比时,收率没有太大的改变.在此物料比下,我们又考察了1,4-二氧六环、乙醚、乙醇、甲苯和二氯乙烷等溶剂对反应产率的影响(Entries6～10),结果表明四氢呋喃可作为最佳溶剂.在此基础上,我们又考察了温度对反应产率的影响(Entries5,12和13).研究表明,当反应温度降低到0℃时,反应不发生;当反应温度分别升高到40和60℃时,反应时间大大缩短,但产物4a的产率略有降低。
      综上所述,我们确定生成化合物4a的最优反应条件为:苯甲醛1a、苯甲酰肼2a和烯丙基溴3及锡粉的物料比为1∶1.5∶1.5∶2,溶剂为四氢呋喃,反应温度为室温。
      1.2反应底物拓展
      在上述最佳反应条件下,我们通过锡粉促进下醛、芳甲酰肼和烯丙基溴的“一锅法”反应制备了一系列的高烯丙基酰肼类化合物。
      首先,我们探索了锡粉促进下不同的醛和苯甲酰肼、烯丙基溴的一锅法反应(Eq.2)。
     结果表明,无论是芳香醛、杂环醛,还是脂肪醛,在最佳反应条件下都能以良好收率得到相应的高烯丙基酰肼化合物.对于芳香醛,不管苯环上的取代基是吸电子的还是供电子的,反应产物的产率都在70%以上(Entries1～7).例如当苯环上的取代基为三氟甲基时,4g的产率为95%;当苯环上的取代基甲氧基时,4h的产率为81%，但是后者反应的时间明显较长(Entries6～7),说明苯环上带有强吸电子基的苯甲醛具有更高的反应活性.另外,取代基在苯环上的位置对反应也有影响.例如4-氯苯甲醛作为底物反应时,4b产率可达88%,而2-氯苯甲醛和3-氯苯甲醛作为底物反应时,4c和4d的反应产率均为70%,且反应时间增长(Entries1～3).对于α,β-不饱和醛,如肉桂醛反应时,只发生了1,2-加成反应,杂环醛,如2-呋喃醛和2-噻吩醛表现出较高的反应活性(Entries8～9).对于链状脂肪醛,短的碳链有利于反应.如异丁醛比戊醛和庚醛都表现出高的反应活性,产物4l的产率可达86%(Entries11～13)。
     然后,我们探索了锡粉促进下各种不同芳甲酰肼与苯甲醛和烯丙基溴的一锅法反应(Eq.3),反应结果列于表3.可知,苯环上连有供电子基团的芳甲酰肼比连有吸电子基团的芳甲酰肼的反应活性高(Entries2～6).例如4-甲基苯甲酰肼反应时,产物4p的产率可达到93%;在同样条件下,4-氯苯甲酰肼反应所得产物4s的产率只有62%(Entries3,6).另外,杂环酰肼也表现出较好的反应活性.如2-呋喃甲酰肼反应时,经过24h,4t的产率可达82%(Entry7)。