氟原子与Sp²碳原子的p-π排斥作用，使氟代芳香化合物易被亲核试剂进攻进而发生取代反应。而且氟原子的吸电子诱导效应(－Iσ)使得该碳原子更易受亲核试剂的进攻。尤其是一个芳环化合物如果带有如硝基或氰基等吸电子取代基时，则其邻、对位的氟原子即使在非常温和的反应条件下也极易经过一个共振稳定的Meisenheimer配合物中间体而被各种亲核试剂所取代(图式2.46)。卤素被亲核取代的难易顺序为F>C1>Br>I，正好与脂肪族亲核取代中的顺序相反。

图式2.46  芳香氟化物的亲核取代，该反应经由一个共振稳定的Meisenheimer配合物中间体资料来源：V. Reiffenrath, 1998，未发表的工作

即使没有吸电子基团(－M)存在，芳香氟化物的氟原子也可被取代。它们被取代的趋势随芳环中氟原子数的增加而增加。而全氟芳环化合物如六氟苯、五氟吡啶可以和各种不同的亲核试剂发生反应(图式2.47)。

图式2.47  六氟苯的氟原子全部被亲核取代。反应得以顺利进行的驱动力来自于苯硫酚阴离子的强亲核性以及生成具有较高晶格能的NaF(上)，或通过生成挥发性的Me₃SiF除去竞争的亲核性氟离子(下)

与烃类化合物化学类似，全氟芳环化合物中第二个氟原子被取代时也具有高度的区域选择性(图式2.48)。对六氟苯而言，第二个被取代的氟原子一定发生在第一个取代基的对位。对于全氟萘也有相同的趋向。

图式2.48  全氟芳香化合物的氟原子被分步亲核取代的区域选择性

对此种选择性可以归结为如下几个原因。生成的带有负电荷的加成物中间体(和芳香族化合物亲电取代反应中的∑-复合物相类似)必须相对稳定。这个稳定化作用应该来自于剩余氟原子的共同诱导作用的结果。而且这种诱导作用必须克服sP²-杂化的碳原子和与之相连的氟原子之间强烈的p-π二排斥所引起的去稳定作用，而当亲核进攻在取代基的邻、对位时这种诱导稳定作用表现得最为明显。邻位氟原子对亲核取代所生成的带负电荷中间体(图式2.41)具有最大的稳定作用，其次是间位，对位氟原子的稳定化作用最小(图式2.49)。

图式2.49  全氟苯体系中第二次亲核取代反应的区域选择性。邻位氟原子对亲核加成生成的带负电荷的中间体有最大的稳定作用，其次是间位，对位的稳定作用最小。因此芳环的第二次取代反应只有发生在第一次取代的对位时(框内)，有两个邻位和两个间位氟原子，所以有最大的稳定性。Nu^-＝亲核试剂；X＝第一个取代基，如OMe, NMe₂

全氟芳香族化合物芳环的不同位置对亲核取代反应的不同敏感性的系统研究，已经被作为一种相当有用的工具，用于组合法合成(含氟)芳香化合物。Cham-bers和他的同事们以全氟吡啶的反应为例阐明了这一规律的实用性(图式2.50)。在这一反应体系，用溴取代了部分氟原子之后，使之对硬的和软的亲核试剂的反应活性差异被进一步区分开来。

对于某些不太活泼的芳香化合物，它们含较少氟原子或较少的诱导活化基团，在较高反应温度下其氟原子也可被亲核取代(图式2.51)。

图式2.50  全氟吡啶的各种不同化学转化。

图式2.51  对部分氟化底物的氟原子的亲核取代反应是一些药物合成的重要工具。例如合成(S)-诺氟西丁[(S)-norfluoxetine]，它是一个5-羟色胺再吸收的抑制剂