经典的Balz-Schiemann合成法的缺点之一是反应生成大量的废液或固体废弃物如NaBF₄, NaCl或HCl。由DuPont公司开发的一个方法是在氧气存在下用铜催化HF对，芳环化合物在铜催化下进行氧化氟化(图式2.32)。

图式2.32  苯的氧化氟化反应。其氟化试剂是CuF₂，反应后被还原的零价铜与HF及氧气在400℃下反应再生成CuF₂可供循环使用

这个反应的热力学驱动力是生成稳定的化学当量的水。反应中生成的CuF₂在高温(500℃)时作为氟化试剂。反应后生成的铜在400℃左右又与HF和唤反应，重新生成CuF₂而循环使用。铜试剂这样经过反应再生并不失活。这一方法适合工业化生产要求，既经济又环保地生产了许多氟化芳香化合物如氟甲苯和二氟苯等。

多数芳香化合物的氟化反应方法要求相对苛刻的反应条件。因此，在温和条件下由过渡金属催化的芳香化合物的氟化反应就成为长期探索的目标，这些芳香化合物包括芳基溴化物、三氟磺酸芳酯、芳基硼酸以及芳基锡试剂等。芳香化合物在温和条件下高度位置专一性的氟化反应具有一个重要的应用，即制备正电子放射断层摄影术所需要的¹⁸F标记的化合物。

这一领域最早发展的方法主要是基于亲电性氟化试剂与有机金属化合物，芳基锡或芳基硼酸的反应。尤其是银催化的芳基锡试剂的氟化反应，产率很高且能在较低温度下进行(图式2.33和图式2.34)。然而，由于这类反应需要用到相对昂贵的亲电氟化试剂，因而限制了这些方法在大规模生产过程中的实际应用。

图式2.33  银催化的氧化氟化反应机理

图式2.34  银催化的芳基锡试剂的亲电氟化反应。标注在分子结构下的名称是相应的无氟取代的母体分子

①反应条件：20％(物质的量分数)的AgOTf, 2当量NaOTf和5当量甲醇

使用铜催化剂，芳基碘化物也能转化为氟化物，这可作为银催化反应的一个成本较低的替代方法。

利用Pd (Ⅱ)参与的催化循环向芳环引入氟是难以进行的，这是因为Pd-F键具有高度的稳定性，在循环的最后一步难以发生还原消除形成芳基氟化物。可采用Pd(Ⅳ)中间体作为替代方案，并使用亲电氟化试剂。但利用大空间位阻的膦配体和把形成配合物，实现了把催化的芳烃氟化反应的关键性突破，并使采用便宜的碱金属氟化物代替亲电氟化试剂作为氟离子源首次成为可能(参见图式2.35和图式2.36)。

图式2.35  过渡金属催化的芳香化合物的氟化反应的一般催化循环。L=配体，M=过渡金属(例如Pd), M'=碱金属(例如CS), X=离去基团(例如TfO^-，I^- , Br^-)。

图式2.36  三氟磺酸芳酯的氟化反应。括号内的数值表示还原副产物的百分含量。其中一个例子增加了催化剂用量(配体含量按Pd:L=1:1.5比例调整)，“Pd”的引号指Pd的总量，而非双核络合物量

T型钯络合物(图2.5)作为催化活性物种是该反应能够进行的关键，在适当反应温度下，它很容易发生还原消除生成芳基氟化物，从而完成整个催化循环。由于BrettPhos配体的立体位阻和富电子性质，屏蔽了其把络合物中的一个配位点，阻止了该络合物的二聚。

图2.5  环己基BrettPhos配体(a)和在发生消除反应生成芳香氟化物之前的4-三氟甲基-2-甲基苯基把络合物的T型晶体结构(b)

利用[¹⁸F]氟离子在芳香化合物引入¹⁸F同位素的另一个方法是组合使用两种把络合物：由二价Pd(Ⅱ)络合物活化芳香底物，通过亲电性的四价Pd(Ⅳ)络合物引入氟。含氟Pd(Ⅳ)络合物则是通过一个相应的络合物前体与[¹⁸F]氟离子发生配体交换来制得(图式2.37和图式2.38)。

图式2.37  芳基硼酸(如3-苄氧基苯基硼酸)生成活化的把络合物I (a)。经过氟离子的配体交换形成亲电性的Pd(Ⅳ)络合物3 (b)。络合物3和I反应生成芳香氟化物4(c)

图式2.38  由Pd (Ⅱ)-Pd(W)活化制备[¹⁸F]标记的芳烃化合物的例子。Pd(Ⅳ)络合物2捕获[¹⁸F]氟离子形成亲电氟化试剂[¹⁸F]3，随后与芳基钯络合物5～7发生氟化反应。报道的放射化合物产率是在500微居里(uCi)剂量下n次反应的平均值。Bn =苄基；Boc＝叔丁氧羰基；MOM＝甲氧基甲基；DAM=二(对甲氧基苯基)甲基