现代新药创制是一个系统工程，发现与开发过程中涉及了多学科与领域，包括分子生物学、生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机化学、药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学、制药工艺及计算机等诸多学科交叉、高新技术互相渗透的复杂研究体系。这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具安全性、有效性和可控性。作为一项涉及多类学科和领域的系统工程，创新药物研究是化学、生物信息学、医药学基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等分别在DNA,RNA(mRNA)、蛋白质、代谢产物等多个层面为研究新药靶标和发现新药先导物奠定了理论基础，而不断发展和完善的计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等则为新药研究提供了强大的技术保证。过去大多随机、偶然和被动的新药发现如今已转变为主动的、以明确目标及靶点为依据的新药发现与开发。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了蓬勃生机。

1.新药的定义和类型

新药是指新研制的、临床尚未应用的药物，其化学本质应为新的化合物或称新化学实体（new chemical entities, NCE)、新分子实体（new molecular entities,NME)、新活性实体（new active substances,NAS）等。

由于世界各国新药发展水平、实际应用情况和药政管理要求等方面存在差异，因而各国法规上的新药规定有所不同。美国食品药品管理局（FDA）定义新药是一种“新的化合物”，并且“该药的治疗成分从未通过任何成员国或地区的法律认可”。 2002年9月15日起施行的《中华人民共和国药品管理法实施条例》中定义：“新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。”中国食品药品监督管理局（SFDA）于2007年10月1日颁发的《药品注册管理办法》进一步明确：“对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的药品注册按照新药申请的程序申报。”同时规定“改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应证的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外”。

《药品注册管理办法》将注册药品分为中药及天然药物、化学药品和生物制品3大类，各类药品按其创新程度及独特性再予以不同等级分类。例如，完全创新药物（突破性新药）应具备全新的化学结构或作用靶点，有独特的作用机理和适应证；部分创新药物与己知药物相比，作用相同但化学结构及特点不同，或者化学结构相似但作用有别，如延伸性新药、Me-Too或Me-Bettter药物；新药还包括改变原有药物应用形式的新剂型、新复方制剂等。

2.新药的研究过程

新药研究是指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，包括新药的发现研究和开发研究，经过靶点的发现与确证、先导化合物的产生与优化、临床前研究和临床研究等具体阶段，如图8-3所示。

图8-3新药的研究过程

新药发现研究以生命科学为基础，依托现代科技创新；新药开发研究则侧重应用价值并强调合法规范。前者是发现和确定候选药物，属于药物化学研究的范畴；后者分为临床前研究和临床研究，目的是验证候选药物安全、有效且质量稳定可控。按照现代新药研究的科学规律及法定程序，可将新药发现与开发过程归纳为4个发展阶段，即新药的发现与筛选、临床前研究及新药研究申请、临床研究及新药中请、新药的上市监测。

3.新药设计的基本原理

安全、有效和可控性是药物需具备的基本属性。在一定意义上，这些属性由药物的化学结构所决定。因此，构建药物的化学结构是创制新药的主要组成部分。药物分子设计（molecular drug design)是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体（new chemical entities,NCE）的分子操作，是实现新药创制的主要途径和手段。狭义上来说，药物设计就是新药的发现过程，其研究的内容是药物发现的中心环节—先导化合物的发现与优化，以及所涉及的理论、技术和方法。

创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并选定药物作用的靶点。一般而言，病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达到治疗的目的，故生物靶点的选择是研究新药的起始。药物作用的生物靶点一般是指能够与生物大分子结合并产生药理效应的生物大分子。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞质内，且各有其特有的功效，有时也统称为受体，是包括各种激素、神经介质和调节因子、生长因子等在内的内源性物质与细胞上识别部位结合的受点（binding site)。配体（ligand )是能与受体产生特异性结合的生物活性物质，包括体内生物活性物质（激素、神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物质如药物。配基与生物大分子在特定位置结合后，可导致整个受体分子构象改变并产生生理活性，这个结合部位是受体的关键部位（受点）。

迄今为止己发现作为治疗药物靶点的总数近500个，这里不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52％，其中G-蛋白偶联受体(G-protein coupling receptor, GPCR )靶点占绝大多数；以酶为作用靶点的药物约占22％；以离子通道为作用靶点的药物约占6％；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％的药物作用靶点目前还不是很清楚。

4.新药研究选题的思路与方法

新药研究的选题既涉及理论问题，也存在方法学问题，必须符合科学性、可行性、需要性、创新性、效益性的一般原则。在国内外用药需求的社会调研及信息调研的基础上，一份科学、规范的新药研究选题报告应能回答3个核心问题：①药物是否安全有效，在疗效、安全性或使用方法及用药覆盖面等方面与现用同类药品相比是否有独特之处，这是药物能否通过审评最终上市的关键，当然有时也不能在选题时完全决定，但可以通过必要证据来支持这种判断；②所研究的内容是否有知识产权问题，应为专利或行政保护即将到期，或是未在我国申请专利保护，不侵犯知识产权者；③选题的依据是否充分，是否具有特殊的市场针对性或广阔的市场前景。此外，应尽量充分列入原研药物的其他信息，如理化性质、作用机制、安全性评价、临床使用情况等方面内容，还需要对主要工作内容及技术关键、研究计划进行说明，以便论证时可以做到因地制宜、有的放矢。

4.1选题的创新意识

我国制药工业的发展正处于由仿制向创新战略转移的重要历史时期，药学研究的重心已转移到加强新药发现与开发为中心的轨道。研制具有自主知识产权的新药已成为今后一个时期内我国药学科学研究的主攻方向和重要而艰巨的任务。因此，新药研究的选题应体现在比现有治疗药物具有优势，或填补某一适应证治疗药物的缺少，或增加一个具有自主知识产权、但不比现有治疗药物差的品种。一个品种改变结构或改变制剂手段，与原来的品种比较，一定有它的特点，在生物学特性上表现出减少毒性、增加疗效、半衰期延长或缩短（作用时间延长或起效快）等，理化性质可能表现出溶解度增加、稳定性增加等。此外，对每个创新药物的研制都应有其选题依据，而选题依据是用实验数据来证明的，不是某个新的研究热点、理论都能转变为新药。

4.2选题的原则和领域

新药研究的选题方向和领域，应该遵循以下原则：①市场原则—坚持以市场为导向，选题应是市场前景明确、份额容量较大或有潜在市场前景，利于产业化的品种；②领先原则—具有较高的科技含量，其技术、工艺、质量和疗效领先于国内同行水平的品种；③竞争原则—新品开发通过高技术形成高附加值，以掌握定价主动权，从而获得足够的利润空间，使新产品具有很强的市场竞争能力和拓展能力；④短平快原则—具有成熟市场、保护期将结束或己到期的移植产品，仿制或引进国外即将上市的产品或专利己过期并可合作开发的品种：⑤保护原则—列入开发计划的项目除了能用专利等法律法规保护外，最好还必须能使产品在专利公开后也很难被其他人员及公司模仿，从而保护自己的市场不受侵犯；⑥差异化原则—产品对疾病具有针对性、特异性，现行市场上基本没有同类产品或替代产品的品种。

新药研究的选题方法与研究领域可以归纳为如下6点：

(1)创制“NCE”新药—突破性新药研究开发在最新的医学理论的指导下，根据现代新药设计的原理，并应用构效关系、分析方法和计算机辅助药物设计合成一批新的化合物，从中筛选具有预期活性的先导化合物，然后进行结构最优化修饰，研究找到最后可开发成为一个突破性新药的NCE。

(2）创制“Me-too”新药—模仿性新药研制开发 新药的模仿性创新（Me-too)是指利用已知药物的作用机理和构效关系的研究成果，在不侵犯别人专利的情况下，在分析己知药物的化学结构基础上进行分子改造，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，以产生新药为目的的一种新药研究与开发方式，且所产生的新药与己知药物相比，具有活性高或活性相似等特点。

（3）己知药物的进一步研究开发—延伸性新药研究开发对己知药物（包括药用植物的有效成分）进行分子修饰或改造，创制专属性更强、疗效更高或安全性更好的新药也是很普遍采用的一种途径。对现有药（个别的公司专利已过期的药物）继续研究，制成更为理想（如理化性质更佳、生物利用度更高或具有靶向性等）的衍生物或前体也普遍受到重视。

（4）现有药物的药剂学研究开发—发展制剂新产品在疗效肯定的基础上进行药剂学研究与开发，如应用新型药用辅料或制剂新技术、研究开发旨在提高治疗质量，特别是提高生物利用度的新制剂产品，或设计、开发新剂型及复方制剂等，既能比较容易批准，还有利于延长原有产品的专利保护期，是一种投资少、风险小，而经济效益可能极佳的新产品研究开发工作，近年来一直受到所有制药公司的重视，有的己取得极大的成功。

（5）现有药物的新用途研究—具有新适应证的药物的开发药物新用途的发现，实际上就是发现了某些药物在原治疗常规疾病以外的治疗新的适应证用途。药物新用途是新药研发的一个重要方向，也是当前临床药学中一个十分活跃的领域，发展较快。药物新用途一般发现于药物的药理学研究阶段（包括临床和非临床），甚至有些药物治疗新的适应证直接处于医生或患者的信息反馈，药物药理机制的研究是药物新用途发现的根本途径之一。

（6）应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究“避专利工艺”即在药品生产过程中包括化学原料药生产工艺上，避开原研企业的专利范围中所列出的生产工艺路线，采用专利以外的创新工艺生产出同样的原料药。例如，国产“达菲”即“军科奥韦”的研发就采取了避专利工艺的方法。虽然“军科奥韦”是“达菲”的仿制品，但由于采取了“先仿再创”的策略，在生产工艺和剂型等方面进行了创新，由此取得了自主知识产权。“军科奥韦”也成为全球首个被批准的非叠氮路线生产的磷酸奥司他韦。