复旦大学生命科学学院余巍课题组研究发现乙酰化修饰对氨酰tRNA合成酶的调控及抑制超氧应激的分子机理。相关研究成果近日发表于美国《国家科学院院报》。

氨酰tRNA合成酶是一个进化上非常保守的酶家族，其经典的功能是作为蛋白质翻译的一部分，催化氨基酸与其对应的tRNA之间的氨酰化反应。许多氨酰tRNA合成酶的某些位点突变可导致神经退行性疾病。研究表明，这些氨酰tRNA合成酶具有特定的“非经典”功能，如酪氨酸氨酰tRNA合成酶（TyrRS）被报道可以作为白藜芦醇的靶点，在应激条件下转移至细胞核，影响DNA损伤修复。但在超氧应激下如何调控TyrRS 入核并不清楚。

余巍课题组首次发现了乙酰化修饰在调控TyrRS入核中的意义，证明了在超氧应激下，位于TyrRS核定位序列的K244位点被乙酰转移酶PCAF修饰，进而改变TyrRS构象并促进其转移至细胞核。入核之后的TyrRS激活转录因子E2F1从而上调BRCA1、RAD51等与DNA损伤修复相关的基因转录，并且促进了DNA损伤之后的同源重组修复，这一结果也在斑马鱼模型上得到验证。

同时，SIRT1作为定位在细胞核的去乙酰化酶，对TyrRS K244位点进行去乙酰化，促进其转移至核外。这是首次揭示乙酰化修饰在氨酰tRNA合成酶功能调控中的意义。

这项研究不仅加深了对氨酰tRNA合成酶这一古老酶系的认识，而且丰富了SIRT1调控DNA损伤通路的了解，并有可能发展针对TyrRS K244位点的药物抑制DNA损伤引起的疾病。