一、实训目的

1．通过本实验了解酯化反应的方法，以及酯化在药物化学结构修饰中的应用；

2．通过酰氯的制备，掌握无水操作技术；

3．熟悉拼合原理在前药制备中的方法和基本途径；

4．培养独立进行实验设计、操作的能力。

二、实训内容

最佳实验方法设计：实训开始前陈述实验原理、实验方法及步骤设计方案、注意事项、保证产品质量措施，提高收率方法。

三、实训原理

贝诺酯的合成路线参考方案：

实验数据参考：

四、实训步骤设计参考

1．邻乙酰氧基苯甲酰氯的制备

称取阿司匹林18g，量取氯化亚砜50mL，吡啶2滴，置入装有搅拌器和回流冷凝管（上端附有氯化钙干燥管，排气导管通入氢氧化钠吸收液中）及温度计的三口烧瓶中，缓缓加热，充分搅拌反应，约50min升温至75℃，维持反应液在70-75℃，反应至无气体逸出(2-3h)。反应完毕后减压蒸馏除去过量的二氯亚矾，冷却，得产品，倾入50mL锥形瓶内，加入无水丙酮15mL，混匀密封备用。

2．贝诺酯粗品的制备

在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的250mL三口烧瓶中，加入对乙酰氨基酚17g,水50mL，保持10-15℃，搅拌下缓缓加入氢氧化钠溶液18mL(3.3g氢氧化钠加水至18mL)。降温至8-12℃，在强力搅拌下，慢慢滴加上步制备的产物无水丙酮溶液，约20min后，调pH至9-10，于10-15℃搅拌下反应1.5-2h（保持pH为8-10)。反应完毕，抽滤，用水洗至中性，烘干得贝诺酯粗品。

3．贝诺酯的精制

取粗品置附有回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中，加8倍量的95％乙醇，加热溶解，加活性炭，加热回流30min，趁热过滤，滤液自然冷却，待结晶析出完全后，抽滤，结晶重结晶精制（粗品，95％乙醇=1，8)，约得精品10-14g，熔点为174-178℃，收率40%。

五、实训注意事项

1．制备酰氯时，所用仪器及反应原料必须是干燥的，操作中切勿与水接触。

2．反应过程中会有大量的二氧化硫和氯化氢气体放出，必须使用碱吸收的方法进行吸收，同时注意实验室通风。

3．氢氧化钠溶液的加入量要控制适当，不宜过量，否则会影响反应收率。

4.吡啶为催化剂，用量不得过多，否则影响产品的质量和收率。

六、实训器材

在实训准备阶段，实训方案通过后，由学生根据预习结果向教师提交申请实验所需仪器型号及数量，所需药品等级及数量清单，经审定后，在老师的协助下自行准备。下列方案仅供参考。

1．仪器

三口烧瓶，温度计，恒压滴液漏斗，球形干燥管，普通玻璃漏斗，加料漏斗，布氏漏斗，抽滤瓶，圆底烧瓶等。

2．药品

阿司匹林、对乙酰氨基酚、二氯亚砜等。