（一）概述

细胞死亡有细胞坏死和细胞凋亡两种形式。细胞坏死是指在外来致病因子作用下，细胞生命活动被强行终止所致的被动性的死亡过程。细胞凋亡则指在特定信号诱导下，细胞内的凋亡程序被触发所致的主动性的死亡过程。人们习惯于将细胞坏死比喻为“他杀”，而将细胞凋亡比喻为“自杀”。细胞坏死只发生于病理情况下，如创伤、缺血、缺氧等，细胞凋亡多发生于正常生理情况下，也可发生于某些特定病理情况下。因此，细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程，最后细胞裂解为若干凋亡小体，被其他细胞吞噬。在很多情况下，细胞凋亡亦称为程序性细胞死亡。

一般分化成熟及衰老的细胞，最终会根据一定的凋亡程序自发走向死亡，其过程就是细胞凋亡。实际上，在一个多细胞机体内，增殖、分化和凋亡的比例是受到严格调控的，不同的个体发育阶段，会在不同的刺激因子作用下，通过对增殖、分化、凋亡的调节，特定组织的细胞群可以实现数目的增加或减少，甚至细胞群的消失。

细胞凋亡信号可来源于细胞内或细胞外。细胞内部的信号可能来自于细胞的谱系特征、不同状态的生理学行为乃至DNA是否受损，来自细胞外的信号可以是其他细胞分泌释放的信号分子，也可以通过细胞与细胞表面的大分子物质的相互作用而传递凋亡信号。

（二）凋亡细胞的生物学意义

1．多细胞机体内部细胞的凋亡

(1)与多细胞机体的个体发育有关在动物的胚胎发生、发育和成熟过程中，构成组织的细胞生死交替、细胞凋亡是保证个体发育所必需的（图3-9)。

从生物学意义来讲，在胚胎发育过程中，还可通过细胞凋亡清除多余的、发育不正常的细胞，如大脑中没有形成正确连接的神经元。在成年机体中，通过细胞凋亡清除衰老的细胞并代之新生的细胞，从而维持器官中细胞数量的稳定，如皮肤细胞、血细胞的更新。皮肤的角质层和指（趾）甲的形成，也是建立在细胞凋亡基础上的。在鼠胚胎鼠爪发育过程中，各个趾之间不是分离的，而是连接在一起，整个鼠爪呈连续的“铲”形，然后趾之间的连接部分的细胞通过细胞凋亡而消失，于是就形成了趾间隙，各个趾得以分离。又如蝌蚪变为蛙时，尾巴自然消失，这种消失机制是细胞有序凋亡的过程。

蝌蚪尾的消失、骨髓和肠的细胞凋亡、脊椎动物的神经系统的发育、发育过程中手和足的成形等都依赖于细胞凋亡。

不难想象，如果发育过程中细胞凋亡过程发生异常，个体就不能正常发育，或发生畸形，或不能存活。

(2)与多细胞机体的衰老有关机体及时清除衰老细胞具有重要意义。我们已经知道，衰老细胞基因组非常不稳定，发生转化和癌变的几率很大。通过细胞凋亡，可以及时清除衰老细胞，降低机体癌变的危险。

另外，某些老年性神经退化性疾病，如帕金森病、早老性痴呆（Alzheimer病）等，可能是由不适当的神经细胞的凋亡引起的。

(3)与多细胞机体的组织损伤修复有关细胞代谢过程实际上也是损伤不断积累的一个过程，另外机体也常常处子各种环境刺激中，有时还会有感染、创伤的发生。细胞损伤的核心在于DNA的损伤，DNA的损伤后可通过DNA修复机制加以修复。当DNA的损伤不可逆转时，便可通过细胞凋亡以清除损伤细胞。一旦这种机制受损，细胞未被清除，癌变的几率就大大增加，同时也可能引发衰老或其他疾病的发生。

在组织受损伤后，修复过程有炎症参与，有肉芽组织和瘫痕组织形成。肉芽组织来自于围绕损伤部位的结缔组织成分并含有小血管、炎性细胞、成纤维细胞、成肌纤维细胞。当伤口愈合和瘫痕形成时，细胞成分显著减少，包括成肌纤维细胞的消失。最近的研究显示，细胞凋亡在组织损伤后由肉芽组织转为瘫痕组织时起到了非常重要的作用。

(4）与多细胞机体的肿瘤发生有关肿瘤的发生受众多科学家的关注，人们逐渐认识到，肿瘤的发生可能由细胞增殖与死亡的速度平衡失调造成。失调的程度可决定肿瘤是否发生，也可决定肿瘤发展的速率。正常的机体可通过凋亡机缸清除体内由于老化、受损而基因组极不稳定、易于癌变的细胞，也可清除那些有癌前病变、基因发生改变的细胞。当上述细胞不能通过细胞凋亡机制予以清除时，便可导致癌肿的形成。

另外，目前发现，肿瘤治疗中许多传统的化疗及放射疗法的作用机制均涉及细胞凋亡，多数研究者倾向于认为射线或药物与靶细胞相互作用启动了一系列信号级联反应，最终导致细胞凋亡。许多肿瘤具有耐药性可能与凋亡诱导通路受阻有关。

(5)肿瘤化疗药诱导凋亡实际上目前发现许多传统的化疗及放射疗法的作用机制均涉及细胞凋亡，多数研究者倾向于认为药物与靶细胞相互作用启动了一系列信号级联反应，最终导致细胞凋亡。

2．培养细胞的凋亡

培养细胞的凋亡与凋亡诱导通路开启有关，是外界信号分子诱导下细胞内发生的一系列信号级联反应，导致细胞凋亡基因激活，促使细胞凋亡。

需要含血清培养液的体外培养细胞，当血清撤除时细胞就会走向凋亡，其原因就是血清中含有细胞生存所必需的生长因子。撤除生长因子可以视为一种凋亡信号，其途径是通过线粒体诱导凋亡的，线粒体释放的细胞色素C便是凋亡信号分子。

应用细胞毒性试验进行抗肿瘤药物筛选中，有些抗肿瘤药物的药理机制便是直接或间接促进靶细胞凋亡。细胞培养中经常提及要避免细胞毒性物质残留或污染，其中，某些细胞毒性物质也可能是培养细胞凋亡的直接原因。

值得注意的是，细胞凋亡和坏死也具有一定的联系。例如，在体外用药物诱导肿瘤细胞凋亡时，往往较低浓度的药物可以诱发细胞凋亡，而当药物浓度超过一定阑值时，就会直接引起细胞的坏死；而这种情况下发生凋亡的细胞，在凋亡晚期往往会发生继发性坏死。

（三）凋亡细胞的特征

凋亡细胞与坏死细胞在显微形态上有典型的区别。

在凋亡的最初阶段，细胞表面的特化结构如微绒毛消失，细胞间接触的消失，但细胞膜依然完整。线粒体大体完整，但核糖体逐渐从内质网上脱离，内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合染色质固缩，形成新月形帽状结构等形态，沿着核膜分布。凋亡小体的形成阶段，核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线粒体一起聚集，为反折的细胞质膜所包围。细胞表面产生了许多泡状或芽状突起，形成单个的凋亡小体。凋亡的最终阶段是，凋亡小体逐渐为邻近的细胞吞噬并消化。