一、概述

细胞分化是指细胞分裂后形成的子细胞与分裂前细胞相比，存在形态、结构和功能等方面的差异。正是这些差异，决定了各种组织细胞的分化方向。

细胞决定是指细胞内存在影响着细胞分化的细胞因子和mRNA。有细胞决定的细胞与分化细胞在形态、结构和功能等方面无明显差异。

细胞分化的机理是差别基因表达导致了子细胞与分裂前存在形态、结构和功能等方面的差异，因此，细胞分化是差别基因表达的结果。

在细胞内表达的基因包括组织特异性基因和管家基因这两类。

把同一生物体中那些不同的细胞放在一起比较可以发现，它们的很多生命活动过程和表达的大多数的蛋白都是一样的，这些一样的蛋白包括染色体的结构蛋白、核糖体蛋白、细胞周期蛋白和多种酶蛋白等，它们是维持细胞最低限度的功能所不可缺少的。为此将编码该类蛋白的基因称为管家基因。管家基因不参与细胞分化的定向，对细胞分化只有协助作用。

不同的细胞之间，除了那些相同的蛋白外，还有一些不相同的蛋白，它们各自只存在于某种类型的细胞中，如肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白、表皮细胞的角质蛋白、红细胞中的血红蛋白等。这些蛋白和分化细胞的特殊性状密切相关，但不是细胞基本生命活动必不可少的。为此，将编码此类蛋白的基因称为组织特异性基因，也称奢侈基因，这些基因是与各种分化细胞的特殊性状有直接关系的基因群。实验证明，细胞分化是组织特异性基因按一定时空顺序表达的结果。

哺乳动物肌细胞是一种高度特化的大细胞，由许多肌前体细胞，即成肌细胞，融合而成，因此有多个细胞核。成熟的肌细胞含有大量其他细胞不具备的特征性分子，如各种特殊的肌动蛋白、肌球蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白、肌氨酸磷酸激酶以及乙酞胆碱受体。在增殖的成肌细胞中，这些肌肉特异的蛋白或mRNA没有或很少，可是当成肌细胞开始互相融合时，相应的基因随之被一起打开，基因表达的模式发生了转化。

细胞分化是基因按一定规律表达的结果，这种在个体发育进程中不同的基因按照一定的时空顺序被激活的现象，称为基因的差异表达。

二、细胞分化与个体发育

多细胞动物都是从单个细胞即受精卵开始其个体发育的。几乎所有动物都经历一个类似的发育过程。在胚胎发育的早期，受精卵经过数次快速的卵裂，形成8-16个细胞的卵裂球，称为桑椹胚。随着分裂不断地进行，卵裂球的细胞数量越来越多，形成一个由单层细胞围成、中间充满液体的薄壁泡状结构，称为胚泡。这些单层细胞的大部分一直保留着，构成了外胚层，也是表皮和神经系统的前体。而单层细胞的另一部分向内褶，形成内胚层，这也是消化道、肺、肝等的前体。此外，还有一群细胞移到介于内胚层和外胚层之间的空腔，形成中胚层，将来发育成肌肉、结缔组织以及多种其他组分。胚层的建立是形态发生的结果，而形态发生的基础是细胞分化。三胚层形成后，早期胚胎各器官预定区已经确定，而后、随着三胚层细胞的进一步分化，形成各器官的原基，并在此基础上，最终形成具有不同形态和功能特征的各种组织和器官。至胚胎临出生前，细胞分化的任务已基本完成。

在胚胎发育的过程中，随着细胞分化进程的进行，细胞分化的潜能或可塑性逐渐减少。大量资料表明，哺乳动物在8细胞卵裂球阶段，细胞的发育还存在全能性，所谓全能性就是一个体细胞或性细胞在一定条件下，有能力重新形成完整的个体，或者分化形成该个体任何种类的细胞。将小鼠或兔子8细胞期胚胎分离后，它们中的任何一个细胞均能培养发育成一个正常的胚泡，若将此胚泡植入假母体子宫内，并给予激素处理，最后就能发育成正常个体。但是，从原肠胚重新排列发育为三胚层后，随着细胞空间关系的改变和微环境的差异，这些细胞在发生潜能上已开始出现一定的局限性，只具有演变为多种细胞类型的能力了，这些细胞被称为多能干细胞。最后，经过器官发生，各种组织、细胞的命运被最终确定，那些仅具有分化形成某一种类型能力的细胞被称为单能干细胞。由单能细胞最终形成特化细胞类型的过程称为终末分化，形成的细胞也称终末分化细胞。在细胞发育过程中，这种逐渐由“全能”变为“多能”，最后趋向于“单能”稳定型的分化趋势是细胞分化过程中的一个普遍规律。

三、细胞分化潜能

（一）细胞的分化潜能

依据细胞的分化潜能，把细胞分为全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞和终末分化细胞等类型。全能干细胞和多能干细胞的分化程度最低，终末分化细胞的分化程度最高。

按照分化潜能的大小，可将未分化的成体干细胞分为两大类：一类是只能形成一种分化细胞类型的干细胞，也就是所谓的单能细胞，如精原细胞、表皮的基底细胞等均属于此类细胞。另一类是能够产生两种以上不同分化细胞类型的干细胞，被称为多能干细胞，其中包括神经干细胞和造血干细胞等。成体干细胞的职能不是执行已分化细胞的功能，而是分化产生具有功能的子细胞。

在体外胚胎干细胞培养中，一般是通过体外受精形式获得哺乳动物克隆胚，然后获取胚胎干细胞的，胚胎干细胞包括全能干细胞和多能干细胞两大类。

据报道，8-64细胞胚阶段，全部细胞具有全能性，能够独立分化发育形成基因型相同的克隆个体。

（二）转分化与去分化

已分化细胞可失去已获得的特有的结构和功能，重新获得未分化细胞的特征，这一过程便称为去分化。此外，一种类型的分化细胞可以转变成另一种类型的分化细胞，这一现象被称为横向分化或转分化。例如，切除蝾螈的肢体，已分化的软骨细胞会溶去基质，分化为间质细胞和神经鞘细胞，最后形成完整的新肢。转分化往往经历去分化过程，然后再朝新的分化方向重新开始分化。

体外培养环境下，有时也可以将高分化程度的终末分化细胞进行去分化处理，诱导产生低分化程度的细胞，甚至可以再分化为其他类型的终末分化细胞。

（三）细胞全能性与细胞核全能性

虽然细胞分化的潜能随分化进程越变越小，但对于细胞核而言，却似乎可始终保持着分化的全能性。

将蛙囊胚期细胞的核或蛾抖已经分化的肠上皮细胞的核移植到一个去核的卵细胞中，可发育成蟒鲜甚至成蛙。以后，类似的实验在小鼠中也获得了成功。从而显示，绝大多数细胞在分化过程中，均保持其完整的基因组或染色体组不变。1997年，将6岁母羊乳腺细胞的细胞核植入另一母羊去核的卵细胞中，成功地克隆了多莉羊，进一步证明了即使是终末分化细胞，其细胞核依然具有全能性。

（四）细胞决定

用简单的显微观察或在示踪染料和其他细胞标记技术的帮助下，人们能够发现某个细胞在胚胎正常发育过程中的命运，这个细胞或者死亡，或者成为一个神经元，或者形成诸如足等某个器官的一部分，或者产生子细胞，遍布整个身体。在发育的每一个阶段，胚胎中出现的细胞根据其已有的状态，都具有有限的选择权，细胞就好像沿着一条有着多个岔道的发育途径在旅行，在每一个岔道，细胞都得面临一次选择，而选择结果的获得被称为细胞决定，至此，细胞具备了按特定方向分化，并最终形成一定类型细胞的能力。一个注定要成为神经元的细胞可能已经在胞内以某种方式发生了特化，从而保证其在各种环境下均将成为神经元，这时，该细胞的命运已经决定了。

实验胚胎学实验得出的一个关键结论是细胞决定与细胞的记忆密切相关。身体中的肌肉细胞、神经细胞、皮肤细胞、肠道细胞等等之所以保持它们特殊的特征，不是因为它们不断地从其周围接受相同的指令，而是因为它们保留了其祖先在早先胚胎发育过程中所接受的信息记录。

一个细胞的决定状态可以通过不同环境的移植加以测定（图3-8)。在完全决定和完全没决定的两个极端之间，存在着各种各样的可能。一个已经有所特化的细胞，有着向一个特定的方向发育的强烈倾向，但如果把它放置在一个足够强制的环境下，还是能够被改变并经历另一种命运，一些发育生物学家将这样一种细胞描述为特化的或定向的细胞，但还没有被决定。另一种情况是，一个细胞已决定的命运是成为大脑细胞，但还没决定究竟是成为大脑的神经细胞还是神经胶质细胞。有些同类型的相邻细胞常常借助于彼此间存在的相互作用，依靠互相的支持，维持特化的特征，当它们聚集在一起时，表现得如同被决定的一样，而当单独分离出来后，表现得就完全不同。

四、肿瘤细胞

（一）概述

癌也称恶性肿瘤，是指其细胞除了分裂失控外，还会局部侵入周边正常组织，称浸润，甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分，称转移。良性肿瘤则只是表现为细胞分裂失控，未发生浸润和转移。

临床上提及的癌症有许多类型，而病症的严重程度取决于癌细胞所在部位以及恶性生长的程度，以及是否发生远程转移。

为了描述方便，本书使用肿瘤细胞术语介绍恶性肿瘤、良性肿瘤的有关生物学理论和实验。类似的，将使用肿瘤基因而不单独使用癌基因术语。依据生成肿瘤的来源组织细胞分类，可分成四类：上皮细胞、间叶细胞、血液干细胞、神经上皮细胞。

虽然几乎各类型的细胞都有可能转变成为肿瘤细胞，但是人类的癌症绝大部分都是源自于上皮细胞所产生的恶性肿瘤，这个类别包含大多数和许多常见的癌症，包括乳癌、前列腺癌和肺癌。恶性上皮细胞肿瘤又可进一步分成：①一般的上皮细胞所转变的恶性鳞状上皮细胞肿瘤；②来自于构成腺体的上皮细胞的恶性腺瘤。

其他并非源自于上皮细胞的恶性肿瘤有：①肉瘤，由结缔组织或来自中胚层的细胞所转变而成的肿瘤。②淋巴瘤和白血病，源自血液或骨髓细胞的肿瘤。③间皮瘤，从位于腹膜或肋膜上的间皮细胞转变的肿瘤。④神经胶质瘤，由神经胶质细胞变化成肿瘤，神经胶质细胞也是最主要的一种脑细胞类型。⑤生殖细胞瘤，肿瘤来自生殖细胞，通常位于皋丸及卵巢。⑥胎盘瘤，从胎盘细胞分化的肿瘤。

（二）肿瘤发生与细胞分化异常

从发育生物学观点分析，复杂的多细胞动物是由胚胎细胞分化为各种具有特殊功能的细胞，并进一步组成各种组织和器官。分化是一个定向的、受到严密调控的程序过程，其关键在于特定的基因按一定的时空次序有选择地被激活或被抑制。

多数情况下，终末分化的细胞不再具有增殖能力，但是肿瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能，丧失某些终末分化细胞的性状，并对正常的分化调节机制缺乏反应，因此有人认为肿瘤本身是一种分化障碍，是细胞分化和胚胎发育过程中的一种异常表现，这一见解对于理解肿瘤细胞起源和本质特征有着重要意义。

和正常体细胞相比，肿瘤细胞的许多生物学行为，包括增殖过程、代谢规律、形态学特定等都有非常明显的变化，而且这些差异是可以在细胞水平遗传的。肿瘤细胞除了具有其来源细胞的部分特性外，主要表现出低分化和高增殖细胞的特征。大量证据表明，肿瘤起源于一些未分化或微分化的干细胞。在正常的组织更新过程中，放射线、化学致癌物等可作用于任何能合成DNA的正常细胞，而受累细胞所处的分化状态可能决定了肿瘤细胞的恶性程度。一般认为，受累细胞分化程度越低，所产生的肿瘤恶性程度越高；反之，受累细胞分化程度越高，所产生肿瘤的恶性程度越低。

目前的研究结果表明，肿瘤是细胞内多种基因突变累积的结果，这些基因突变主要发生在三类细胞基因，即原癌基因、抑癌基因和DNA修复基因。

原癌基因是生物体内遗传组成中固有的DNA序列，在正常细胞中，它的表达受到严格的调控，对细胞的增殖、分化过程起着重要的调控作用。当它因某些因素的刺激，发生突变而被激活成为癌基因时，会导致其正常的结构和功能发生改变，进而在肿瘤的发生、发展过程中起促进作用。抑癌基因的生物学功能与原癌基因相反，它们在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，并能潜在地抑制肿瘤生长，如果因突变、缺失造成这类基因的功能失活，可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。

在细胞分化异常方面，白血病无疑是最典型的例子。它们的发生是多能造血干细胞在某一阶段的分化发育受阻的结果。其中，某些特异性的细胞遗传学异常，如染色体易位、缺失、倒位等导致了一些同分化相关的基因的异常，对白细胞的发生发展起到了极其重要的作用。

（三）肿瘤细胞的诱导分化与肿瘤治疗

既然分化障碍是肿瘤细胞的成因之一，那么，能否通过诱导的方法，使肿瘤细胞朝正常的方向分化，从而达到治疗、甚至治愈肿瘤的目的呢？在肿瘤组织中，尽管那些未分化或微分化的原始细胞占优胜，但也存在着一定比例的部分分化、乃至完全分化的子代细胞，这提示了肿瘤并非一成不变，在一定条件下也能分化成正常细胞或接近正常细胞。
实验研究表明，肿瘤细胞在一定条件和诱导分化剂的作用下，可以向正常细胞逆转。为此，人们正试图挖掘更多更新的诱导分化剂，将诱导分化的治疗成果进一步扩展。