Ca 2＋与蛋白结合是Ca2十信号转导的首要步骤（但并非所有与Ca 2+结合的蛋白都参与了细胞信号转导）。有些蛋白在正常状态下，就与Ca2＋有高亲和力，并接近饱和状态，因此胞内Ca2+浓度的增加并不影响其功能。

但多数的Ca2＋结合蛋白有Ca2+结合位点，容易被局部或广泛的Ca2+浓度升高所激活，并参与Ca2＋的信号转导。目前已发现多种Ca2＋结合蛋白。

Ca2+与蛋白结合最常见的方式有两种：EF-手形模体（EF - handmotif）和蛋白的C2结构域。EF-手形模体通常配对出现，一个EF -手形模体只结合一个Ca2+ 。EF-手形模体和C2结构域与Ca2＋结合的解离常数变化范围都较大，前者约为10-7到10 -5 mol/L，后者约为10-3到10-3mol/L。此外还有其他的结合方式，如膜联蛋白annexin，家族，此家族定位于质膜内层，是一类与细胞骨架相连的Ca2＋依赖的磷脂结合蛋白。Ca2＋结合在内联蛋白折叠( endonexin fold）的结构环内。其他缺乏EF-手形模体和C2结构域的Ca2+结合蛋白还包括离子通道蛋白和ATPase等。