1921年，加拿大科学家班廷以狗为实验动物进行研究（据传，由于经费不足，当时街上的流浪狗经常神秘失踪），初步揭示了糖尿病与胰岛素之间的关联，并荣获了诺贝尔生理学和医学奖。之后，产业界通过生物工程技术，逐步实现了胰岛素的体外表达生产，解决了产量、纯度和价格问题。而学术界则在一直孜孜探索糖尿病背后的详细发病机理。得益于分子生物学技术的突飞猛进，很多糖尿病相关的基因已被锁定，而二代测序技术的通量及深度，又进一步将胰岛素分泌调控相关的 SNP 一一解析。今天，我们就来分享一篇文章，讲述胰岛素分泌调控与单核苷酸多态性 SNP 之间的关系。

文章发表在《NatureGenetics》：作者先通过 GWAS 分析，发现了 PAM 基因（酰胺化单加氧酶）上与正常人存在差异的两个等位基因 SNP，rs78408340 和 rs35658696。随后通过电化学发光 MSD 技术测定了对应的胰岛素含量，揭示了其功能表型。发现 rs78408340 的错义会影响 PAM 的功能：正常情况下，PAM 定位于高尔基体。而发生错义后，PAM 则会定位在内质网上，PAM 蛋白的正确折叠将被干扰，最终阻碍了胰岛素的正常分泌。当 PAM 被基因沉默后，与对照组相比，β-cell 在高糖条件（摄食之后）下分泌的胰岛素显着下降。这说明 PAM 基因的 rs78408340SNP 参与调节了胰腺 β-cell 的胰岛素分泌。

PAM是如何影响 β-cell 胰岛素的分泌呢？

研究者发现了 PAM 的下游效应蛋白 CgA（嗜铬粒蛋白），CgA 是 PAM 的作用底物，PAM 被沉默后，CgA-Gly 的表达量明显上升进而导致 β-cell 分泌胰岛素的含量下降。