1．成盐修饰

适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂。

(1)成盐试剂的选择原则盐类前体药物应有良好的生物活性，且毒副作用较小；成盐试剂本身应不干扰机体的正常代谢、生理过程且无毒性，盐的阴或阳离子应为机体成分或经过代谢可转化为机体成分；应有适当的pH；静脉给药时，盐溶液的pH与血液pH相差不能过大；应有适当的溶解度；化学稳定性要较高，吸湿性要小。成盐试剂应原料易得，产品易纯化，且产品收率较高，工艺操作简单。

(2）盐类药物的类型及成盐方法具有羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰亚胺基、烯醇基等基团的酸性药物成盐时常用的无机阳离子主要包括钠、钾、钙、锌、镁和铝等，其中以钾、钠和钙盐为主；药物在碱性中不稳定时，成盐可采用有机酸钠盐或钾盐。

含脂肪氨基的药物碱性较强，常需制成各种无机酸盐；含氮杂环药物多与强无机酸成盐；具肼基或胍基的药物常制成无机酸盐；季铵碱药物碱性很强，常与强酸成盐；含芳香氨基的药物碱性较弱，常制成有机酸盐。

与碱性药物成盐常用的无机酸为盐酸、硫酸或磷酸，有机酸有乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、维生素C等，一般在水或有机溶剂中与酸直接成盐。水溶性大的盐，多在有机溶剂中进行反应，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等。制备盐酸盐时，如水分影响结晶，可用氯化氢气体代替盐酸。

［案例分析]普鲁卡因青霉素G的制备

将青霉素G溶液用饱和破酸钠溶液调节pH为6.5-7.0，使生成钠盐溶液，加入0.8％的磷酸盐及25％的食盐，再加入一定量丁醇(10％-15%)，在0℃下加0.3％的盐酸普鲁卡因溶液，加入事先制好的普鲁卡因青霉素晶种，慢慢加入其余的盐酸普鲁卡因溶液。待结晶析出完全，过滤，结晶依次用水、丁醇、醋酸乙酯洗涤，干燥即得。

分析：青霉素G钠和盐酸普鲁卡因成盐时二者等摩尔反应。为使反应完全，常加｝入过量普鲁卡因，并加入一定量食盐，进行盐析。青霉素在pH为6.8-7.2时较稳定，故用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节pH。为了控制结晶拉度，反应中要添加微细晶种。

2．成酯修饰

分子中含羟基或羧基的药物，可选择成酯修饰的方法。常用的成酯方法有羧酸法、酰氯法、酯交换法、酸酐法。

羟基常是药效基团，也是易被代谢的基团，因此，羟基成酯后常可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度，由于空间位阻作用的差异，伯醇、仲醇、叔醇的成酯活性不同，顺序为：伯醇＞仲醇＞叔醇。如甲硝唑外用渗透性差，制成其丁酸酯后，透皮吸收能力大为改善。

具有羧基的药物酸性较强，在口服给药时会有不适口味，并对胃肠道产生刺激性，引起呕吐、恶心等症状，在外用给药时会对皮肤产生刺激作用或因酸性较大，导致药物不易透皮吸收，羧基成酯后可降低药物的极性，减少对胃肠道及皮肤的刺激性，改善生物利用度。

非甾体消炎药布洛芬口服给药时对胃肠道的刺激性较大，导致使用受到一定的限制，通过酷化修饰成其吡啶甲酯后，刺激性减小。

3．成酰胺修饰

含氨基药物常常被修饰成酰胺。成酰胺修饰后，可增加药物的化学稳定性，增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间。常用的酰胺化试剂有：氨基酸、脂肪酸包括甲酸、乙酸等，芳酸包括苯甲酸、邻苯二甲酸等。

抗肿瘤抗生素丝裂霉素是生物还原烷化剂，分子中的氮丙啶基不稳定，制成乙酰丝裂霉素后亲酯性增加，稳定性和选择性大大增加。

4．其他修饰

有些药物分子中含有淡基，常用的修饰方法有希夫碱、缩酮、肟化物、四氢噻唑、烯醇酯等。如5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但对胃肠道刺激性大，不能口服，将其制成前药奥沙拉嗪(Olsalazine）后对胃无刺激性，口服吸收好，在肠内经酶分解为两分子的主药5-氨基水杨酸，发挥治疗作用。

有些药物分子中含有两个或两个以上可供修饰的官能团，有时将它们连接成环状化合物是比较好的修饰方法。如含有邻苯二酚结构特征的药物常有易氧化、易代谢、口服生物利用度差、半衰期短的缺点，可通过亚甲基将两个酚轻基连接成五元环，既可口服，又能延长作用时间。