1．生物电子等排原理

在对先导化合物进行结构优化研究中，生物电子等排原理（Bioisosterism）是应用较多的一种方法，即以电子等排体（Isostere）在基本结构的可变部分相互置换，对药物进行结构改造与修饰。

生物电子等排体是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。

(1)经典的生物电子等排体是以氢化物置换原则为基础，从元素周期表中的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，它们互为电子等排体。

一价生物电子等排体：-NH2、-OH、-F、-C1等。

二价生物电子等排体：-CH2-、-NH-、-O-、-S-等。

三价生物电子等排体：-CH=、-N=、-P=等。

这些电子等排体常以等价交换形式相互置换。

在对磺酰脲类降糖药结构修饰中，以-CH3置换氨磺丁脲分子中的-NH2得到了甲磺丁脉，降血糖活性明显提高。其后再用-C1置换甲磺丁脉分子中苯环上的-CH3，并把-C4H9改为-C3H7，得到了氯磺丁脲，不仅提高了降血糖活性，而且延长了生物半衰期，减小了毒性。

在对局部麻醉药普鲁卡因的结构改造中，以-NH-置换普鲁卡因分子中的-O-得到普鲁卡因胺，其局部麻醉作用比普鲁卡因弱，但抗心律失常作用较强，临床用做抗心律失常药。

(2)非经典生物电子等排体一些尽管不符合生物电子等排体的定义，但在相互替代时可以产生相似或拮抗活性的体积、电负性和立体化学等相似的原子或原子团称为非经典生物电子等排体。

在局部麻醉药的结构修饰中，以吡咯环置换利多卡因分子中的二乙氨基得到局部麻醉作用与利多卡因相似，可以应用于口腔科的吡咯卡因。

在组胺H2受体拮抗剂的结构改造中，应用等价环体以二甲氨基甲基呋喃环置换西咪替丁分子中的咪唑环得到第二代雷尼替丁，其H2受体拮抗作用比第一代H2受体拮抗剂强，而且没有酶抑制作用。等价环体在半合成抗生素设计中也有较多的应用。

【知识链接】在药物的结构改造与修饰中，利用生物电子等排体原理，通过生物电子等排体的替代可以达到以下目的：

(1)得到具有相似药理活性的新化学实体或类似物。

(2）得到具有相反作用（拮抗作用）的药物，用于设计代谢拮杭剂类药物。

(3)降低药物的毒副性。

(4)改善药物的药代动力学性质。

2．前药原理

药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，称为前体药物，简称前药（Prodrug)，原来的药物称为原药或母药（Parentdrug)。前药可分为载体前体药物（Carrier-prodrug）和生物前体药物（Bioprecursor）两类。

载体联结前药是指由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。

载体联结前药可在体内经酶水解释放出原药。如解热镇痛药贝诺酯在体内水解后，成为有活性的阿司匹林和对乙酰氨基酚。

在体内经酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药则称为生物前体药物，简称生物前体。生物前体可有不同的结构类型，结构变化较大，不能通过水解反应除去载体得到其前药，其原药和前药的关系不容易识别。如生物前体为伯胺化合物，在体内经氧化代谢成醛，进一步代谢成羧酸化合物发挥药理作用。

前药原理（Principleofprodrug）主要是指在不改变药效学的前提下，运用体内药物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药物在体内的转运和代谢过程。目前，前药原理已广泛应用于现有药物的改进和新药研究，且获得了较多成就。

3.剖裂一拼合原理

所谓剖裂是将先导化合物剖析成两个或数个亚结构，然后通过合成和构效关系研究，优选出简化的基本结构或药物。而拼合是把一个或几个基本结构拼合在同一分子中，以求得几个基本结构的联合效应，满足于治疗上的多方面要求。利用这种方法以增加药物疗效的理论，叫做药物化学中的剖裂一拼合原理（HybridizationPrinciples)。实际上这也是前药原理的一种特殊形式。

贝诺酯是利用拼合原理设计的一个较好的药物，它既保持了阿司匹林较强的镇痛抗风湿作用，又有扑热息痛较强的解热作用，起到了协同增效的作用，结果为药物作用时间延长，疗效增加，阿司匹林对胃的刺激性减小，成为治疗风湿性关节炎及其它发热而引起的中等程度疼痛的良药。

氨苄西林为广谱抗生素，但对β-内酰胺酶的稳定性差。舒巴坦是β-内酰胺酶抑制剂，本身抗菌作用微弱或无抗菌作用。将氨节西林与舒巴坦利用拼合原理设计的协同前药舒他西林，保持了较高的抗菌活性，既能耐酶又能耐受胃酸，经口服进入机体后分解为氨苄西林和舒巴坦，发挥作用。