有些药物在体内代谢后，能转化为活性更强的代谢物，其药效高于未代谢的药物。因此，研究药物活性代谢物的结构也是发现先导化合物的一个重要途径。
卡马西平（Carbamazepine）为广谱抗癫痫药，进入机体可代谢成10,11-环氧化物，后者有较强的抗惊厥作用，经过实验证明卡马西平的抗癫痫作用是由10,11-环氧化物引起的，于是，在其基础上设计合成了普罗普林等多种药物。

药物分子中某些基团易受代谢影响而使药物分子活性减弱或失去活性，甚至转化成有毒的代谢物。因此，对一个药物失活或生物毒化过程的了解，也有助于对分子进行有目的的改造，通过将原有药物作为先导化合物，根据药物原型和所形成的代谢物的结构，将相应易代谢的化学活性基团加以保护，常能获得强效药物。该方法还可用于抗代谢物类药物的开发。

研究奎宁代谢过程中，发现其2’位易被氧化失活，用芳香基团封闭2’位虽可增加活性，但有光毒化作用，当用吸电子基团CF3取代时，光毒化作用大大降低，以此为先导，在8'位上再引入CF3一个基团，发现了代谢阻滞剂甲氧喹，副反应大大减小，而活性更强，是一种安全有效、治疗有多重抗药性的恶性疟的药物。