1．天然青霉素

从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中得到的天然青霉素共有7种，包括青霉素F、G、K、X、V、N及双氢青霉素。其中以青霉素G的活性最强，产量最高，青霉素V耐酸，可口服，两者均有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵牛产为主。

青霉素，化学名为（2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2]庚烷-2-甲酸。又名苄青霉素、青霉素G，简称青霉素。
本品为白色结晶型粉末，不溶于水，可溶于有机溶剂。无臭或微有特异性臭，有引湿性。为了增加水溶性，可将本品制成钠（钾）盐，因其钠盐的刺激性较钾盐小，故临床使用较多。

本品在干燥状态下较稳定，遇酸、碱或氧化剂迅速失效。

青霉素结构中的β-内酰胺环是该化合物结构中最不稳定的部分，由于两个稠合环间张力较大，不共平面，导致β-内酰胺环中毅基和氮原子的未共用电子对不能共軛，易受到亲核性试剂或亲电性试剂的进攻，造成β-内酰胺环破裂。在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在时，均易发生开环反应而失去抗菌活性。金属离子、高温和氧化剂可加速分解反应。

(1)不耐碱。在碱性条件（pH>8)下青霉素水解产生青霉酸而失效，进一步裂解为D-青霉胺和青霉醛。

(2）不耐酸。在不同的酸性条件下青霉素可经水解、重排反应，生成青霉二酸、D-青霉胺和青霉醛，导致青霉素钠失效。

(3）不耐酶。使用青霉素钠一段时间后，一些细菌可产生β-内酰胺酶，这种酶能使β-内酰胺环开环降解，使药物失去抗菌活性。酶分解药物的过程与碱性条件下的分解反应相似。

本品在酸性条件下加热，再加入盐酸羟胺和氯化铁溶液，溶液显紫红色。此反应为β-内酰胺环的共同鉴别反应。

青霉素G具有抗菌作用强的特点，但抗菌谱窄，临床主要用于革兰阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。

2．半合成青霉素

为了克服青霉素在临床应用过程中逐渐暴露出不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、过敏反应和耐药性等缺点，针对这些问题，利用从青霉素发酵液中得到的6-氨基青霉烷酸（6-Amin-openicillanic,6-APA)，对其进行结构修饰，合成了一系列优良的半合成青霉素。

半合成青霉素按性能可分为：耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素及青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合物。

(1)耐酸青霉素在青霉素酰胺侧链的a-碳原子上引入吸电子基团，阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。

(2)耐酶青霉素在青霉素酰胺侧链的a-碳原子上引入空间位阻大的基团，可以阻止药物与酶活性中心作用，从而保护分子中的β-内酰胺环，增强了a-内酰胺环的稳定性。

(3)广谱青霉素在青霉素酰胺侧链的a-碳原子上引入极性、亲水性基团，扩大了抗菌谱。

3．青霉素类药物的构效关系

(1）四元户内酰胺环和五元氢化噬嗓环的骄合、三个手性中心（(2S、5R、6R）是活性必需的；噻唑环上的两个甲基不是必需的。

(2）3位羧基是保持活性的必需基团，成盐或醋可得到长效制剂。

(3）适当增大侧链，如引入噻吩、呋喃等杂环，不仅有广谱性质，对酸和β-内酰胺酶也较稳定。

(4)6位的基团主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可扩大抗菌谱。例如，在a碳上引入一NH2、-C00H和一S03H等亲水性基团，可扩大抗菌谱；基团的亲水性增强或酸性增加，有利于对革兰阴性菌的抑制作用，尤其对绿脓杆菌有效。

4．半合成青霉素的方法

将6-APA与各种类型的侧链缩合可制得各种半合成青霉素。常用的缩合方法有四种：酰氯法、酸苷法、DCC法和固化酶法。

酰氯法是较常用的方法，将侧链羧酸转变为酰氯，再以稀碱为缩合剂与6-APA缩合，反应在低温、中性或近中性（pH6.5-7.0)条件下进行；酸配法是将侧链羧酸转变为酸配或混合酸配，再与6-APA缩合；DCC法是将侧链与6-APA在有机溶剂中缩合，以DCC(N,N'-二环己碳亚胺）作为缩合剂；固化酶法即将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，可直接催化侧链与6-APA缩合。此法可简化工艺，提高收率，但应注意保证固定化酶的催化活性。

5．青霉素类药物的过敏反应

青霉素类药物的过敏反应发生率较高，且易发生交叉过敏，用药前应询问是否有过敏史，并做皮肤过敏试验。现在认为青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原分为两种。一种是内源性过敏原，可能是来自生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合产生的杂质青霉噻唑等高聚物，可通过控制生产过程中的成盐、干燥等环节，贮存过程中的温度、pH等条件降低聚合反应发生率；另一种是外源性过敏原，主要来自生物合成中带入的微量蛋白多肤类杂质。可通过纯化方法控制杂质含量。

化学名为（2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R）-（一）-2-氨基-2-(4-羟基苯基）乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0〕庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄青霉素。

本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。微溶于水，不溶于乙醇。水溶液在pH为6.0时比较稳定。在水中（(lmg/mL）比旋度为+290°一+310°，临床应用为R构型。

本品含酚羟基，能与FeC13反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。

本品为广谱半合成青霉素，对革兰阳性菌的抗菌作用与青霉素相同，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、大肠杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统等的感染，口服吸收良好。