2005年11月9日，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）发布了质量风险管理（ICH一Q9)指南文件，正式在人用药品领域引人质量风险管理的概念，在国际上产生了巨大的影响，认为这个文件将制药行业的质量管理提升到了一个新的高度。明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。

一、质量风险管理概述

（一）质量风险管理定义

风险是指不确定性因素对目标的影响，通常表现为出现危害的可能性和严重性的综合结果。

药品质量风险管理（QualityRiskManagement,QRM）是指企业在实现确定目标的过程中（进行产品研发、生产、销售和使用等生命周期环节），系统、科学地将各类不确定因素产生的结果控制在预期可接受范围内，以确保产品质量符合要求的方法和过程。

（二）质量风险管理的意义

质量风险管理力求把风险导致的各种不利后果减少到最低程度，使之符合产品质量和服务质量的要求。一方面，质量风险管理能促进决策的科学化、合理化，减少决策的风险；另一方面，风险管理的实施可以使生产活动中面临的风险损失降低至最低。质量风险管理原则被广泛地应用于财务、保险、执业安全、公共健康、药物安全等众多领域。质量管理体系的重要性在制药行业已经得到了认可。质量风险管理是质量管理体系的一个重要组成部分，这一概念也逐渐被人们所理解。在原料药、制剂、生物制品等产品的整个生命周期内，可以将质量风险管理应用于与药物质量相关的所有方面，包括原料、溶剂、赋形剂、包装材料和标签的使用，开发、生产、发放和检查及递交过程。在产品生命周期中的特定领域和关键过程的设计中，使用标准的质量风险管理方法能够帮助我们主动识别并控制研发和生产过程中潜在的质量问题，进一步保证和加强产品、工艺和服务的质量。

二、质量风险管理的基本程序

质量风险管理的标准程序化管理流程，包括风险评估、风险控制、风险沟通和审核等程序，持续地贯穿于整个产品生命周期。其中每个步骤的重要性会因不同的事件而有所区别，因此应在早期对风险进行确认并考虑如何进行风险管理，并根据从确定的风险管理程序中得到的事实证据（数据和信息）做出最终的决策。上述的标准流程可以在风险管理中作为参考流程加以应用，但是基于不同的事件，不同的风险管理模型也可以被相应的采纳。

作为一个概括性的风险管理流程，其标准程序一般可以被分为四个部分，包括风险评估、风险控制、风险审核。而风险沟通贯穿于整个风险管理过程，对以下四个概念分别进行概述。

（一）风险评估

风险评估（RiskAssessment）是风险管理过程的第一步，包括风险识别（RiskIdentification)，风险分析（RiskAnalysis）和风险评价（RiskEvaluation）三个部分。

1．风险识别

风险识别关注于第一个间题，它是进行质量风险管理的基础，即首先系统地利用各种信息和经验来确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险，找出风险产生的关键因素及关键点。

2．风险分析
风险分析是对已经被识别的风险及其问题进行分析，进而确认将会出现问题的可能性有多大，出现的问题是否能够被及时发现以及造成的后果。通过分析每个风险的严重性和发生的可能性，对风险进行深人的描述，然后在风险评估中综合上述因素确认一个风险的等级。

3．风险评价

风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性和可能性从而确认风险的等级。在风险等级的划分中，可以对风险进行定量描述，及时用从0％-100％的可能性数值来表示。另外，也可以对风险进行定性描述，比如“高”、“中”、“低”，它们所代表的意义需要用户进行准确的定义或尽可能详述的描述，以便于最后做出是否对该风险采取措施的决定。

（二）风险控制

风险控制（RiskControl）的目的是将分析降低到一个可以接受的水平。风险控制的实施一般包括降低风险（RiskReduction）和接受风险（RiskAcceptance）两个部分。

1．风险降低

风险降低是指针对风险评估中确定的风险，当其风险超过了可接受水平时，应采取降低风险的措施，具体包括降低危害的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力。在实施风险降低措施的过程中，有可能将新的风险引入到系统中，或者增加了风险发生的可能性。因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变化。

2．风险接受

风险接受是指在实施了降低风险的措施后，对残余风险做出是否接受的决定。对于某些类型的风险，即使最好的质量风险管理手段也不能完全消除风险，因此综合考虑各个方面的因素后，做出接受风险的决定。在这种情况下，我们可以认为已采取了最佳的质量风险管理策略并且质量风险也已经降低到了可以接受的水平，不需要采取更严格的措施。风险控制中的难点在于制定什么样的风险接受水平，这取决于特定情况下的众多因素以及人员的经验。一般来说，有两类事件的风险性质是没有争议的，一类风险是“高可能性，后果严重”，对这类风险可以立即判定属于高风险立即采取措施；另一类风险是“低可能性，后果轻微”，对这类风险我们可以立即判定属于低风险问题，可以在一定程度上接受这个风险。有两类事件的风险是容易引起争议的，即：“高可能性，后果轻微”和“低可能性，后果严重”。这两类风险可以被理论上归类为中等级风险，但是是否需要采取措施对风险进行控制与决策者和责任人员持有的立场、观点以及所处的环境紧密相关。这时，需要依靠各个领域的专家沟通并尽可能的获取充分的数据和信息，对风险作最后的判定。

（三）、风险审核

风险审核（RiskReview)：在风险管理流程的最后阶段，应对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。风险管理是一个持续性的质量管理程序，应当建立阶段性的审核检查机制，审核频率应建立在相应的风险水平之上。

（四）风险沟通

在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门应该对流程和管理方面的信息进行交换和共享，即进行风险沟通（RiskCommunication)。通过风险沟通，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。

三、质量风险管理的方法和工具

质量风险管理工具可以通过提供文件化的、透明的和可以重现的方法来进行质量风险管理并提供科学实用的决策依据。质量风险管理实施的严格程度和正式程度应该与所处理问题的复杂性和严重性相一致，对于比较复杂或关键的问题，应考虑使用下面列举的一些标准的风险管理工具来实施质量风险管理。这些风险管理工具可以被认为是思考风险的方法，在运用中我们可以灵活借鉴或结合各种工具的优点，但不应局限于某种思维方式，从而帮助我们更全面的审查风险。

（一）基本风险管理方法
一些简单的方法常被用于建立风险管理结构，通过组织数据来促进分析和决策，常用的简易方法有：流程图、检查表、过程图、因果分析图等。

（二）非正式的风险管理方法

制药企业常常会使用各种经验化的方法对风险进行评估和管理，比如基于各种现象、趋势和其他信息的总结。这些方法也能够提供有用的信息来支持，如投诉、质量缺陷、偏差和资源分配的处理。

（三）危害分析和关键控制点

危害分析和关键控制点（HazardAnalysisandCriticalControlPoints,HACCP）是一个系统性的、主动预防性的方法，用于保证产品质量的可靠性和安全性，它结构化的运用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制产品生命周期中的风险或危害。危害分析和关键控制点包括如下7个步骤。

(1)进行危害分析并确定流程中每个步骤中预防措施。

(2）确定关键控制点。

(3）确定关键控制限度。

(4)建立关键控制点的监控系统。

(5)制定当监控系统显示关键点失控时所采取的纠正措施。

(6)建立用于证明危害分析和关键控制点系统有效运行的确认系统。

(7）建立记录保存系统。

HACCP可能会被用于确定和管理物理，化学和生物危害（包括微生物污染）相关的风险。当产品和工艺理解是足够广泛的，能支持关键控制点的确定的话，则危害分析和关键控制点（HACCP)是非常有用的。危害分析和关键控制点（HACCP)分析的输出结果是一风险管理工具，它便于生产过程中关键控制点的监控。

（四）危害和可操作性分析

危害和可操作性分析（HazardandOperabilityStudy,HAZOP）有其理论基础，那就是假定风险是由设计或操作意图的偏差所引起的。它是一个使用“引导词”来标识风险的系统创意群思技术。“引导词”（如没有、更多、而不是、部分等）被用于相关参数（如，污染、温度等）以帮助标明可能的使用偏差或设计意图偏差。HAZOP经常会组织一个团队，团队成员的专业知识涵盖工艺或产品设计及其应用。

HAZOP可能会被用于原料药或制剂的生产工艺，设备和厂房。它也主要被制药企业用于工艺安全危害的评估。和HACCP类似，HAZOP分析的输出结果是风险管理的一系列关键操作。它有助于生产过程中关键控制点的日常监控。

（五）失败模式和影响分析

失败模式和影响分析（FailureModeEffectsAnalysis,FMEA）方法是一个被广泛应用的方法，用于评估流程的潜在失败模式及其对目标或产品质量的可能影响。失败原因被确认后，可以采取相应措施将潜在的风险消除、降低或控制起来。其输出结果是每个潜在失败模式的相对风险程度“得分”，并按照得分进行重要性排序。可应用于设备、厂房、生产工艺分析以确定高风险步骤或关键参数。

（六）失败模式，影响和危害度分析

可对FMEA进行延伸，包括对后果的严重程度，各自发生可能性和它们的发现能力，这样，FMEA就变成了失败模式，影响和严重性分析（FMECA)。为了进行这样的分析，应建立产品或工艺的质量标准。FMECA可以确定在什么地方采用合适的预防措施以减少风险。FMECA在制药行业内主要应用于生产工艺相关失败和风险，FMECA的输出结果是每一失败模式的相对风险“得分”，该“得分”被用于在风险基础上对这些模式进行排序。

（七）故障树

故障树（FaultTreeAnalysis,FTA）是一种描述事故因果关系的有向逻辑“树”，是安全系统工程中重要的分析方法之一。FTA是一种图形演绎法，主要遵循从结果找原因的原则，将项目风险的形成原因由整体到部分按树枝形状逐级细化，分析风险及其产生原因之间的因果关系。它用一定的逻辑关系符号表示出顶事件、二次事件…底事件的逻辑关系，逻辑门的输人为“因”，输出为“果”。故障树分析是个用于评估多个因素如何影响某一问题的很好方法。故障树分析的结果包括失败模式的视觉陈述和每个失败模式可能性的定量估计。它对于风险评估和监测程序开发都是很有用的。

（八）预先危害分析

预先危害分析（PHA）是应用以前在危害或失败方面的经验或知识去确定将来的危害，危险情况或可能引起危害的事情，并估计它们在某一具体活动，厂房，产品或系统内发生的可能性。PHA可被应用于产品、工艺和厂房设计等方面，也可被用于评估基本产品类型，产品分类和特殊产品的危害类型。当几乎没有设计或操作规程方面的信息时，初步危害分析（PHA)经常会被用于项目开发的早期阶段，因此，它经常作为进行进一步研究的铺垫。

（九）风险排序和过滤

风险排序和过滤是对风险进行比较和排序的工具。复杂系统的风险排序通常需要评估每个风险的多个不同定量因子和定性因子。这个工具是将一个基本的风险问题分解成所需要的多个组分，以抓住风险相关因子。这些因子被组合成一个相对风险得分以进行风险排序。“过滤器”以风险得分的加权因子（WeightingFactor）或截点（Cut-off）的形式用于测量和确定管理或方针目的的风险排序。

（十）支持性统计工具

统计工具可以支持和促进质量风险管理。它们可以对数据进行有效的评估，也可以帮助确定数据集的重要性。如下是经常用于制药行业的一些主要统计工具。

(1)控制表合格控制表（见ISO7966)、数学平均值和警告限的控制表（见ISO7873)、累积表（见ISO7871)、休哈特常规控制图（见ISO8258)、加权移动平均法等。

(2）设备设计（DoE)。

(3）柱状图。

(4）佩尔托排列图等。

质量风险管理是一个药品全面质量管理的过程，应用科学的方法把握药品质量，规范操作，预测风险，防止质量缺陷的产生，真正为大众生产出安全有效、质量可控的药品是药品生产企业工作的重中之重。药品生产企业应结合自身实际，运用上述方法做好药品质量风险管理工作。

四、质量风险管理的案例分析

以下是某药业有限公司（以下简称“X药业”）风险管理的做法。X药业的风险管理由企业质量管理部门和所聘请的该领域专家实施，所涉及的其他部门包括：生产部门、工程部门和注册部门。风险管理措施的最终结果和结论需要通过质量管理部门的批准。

在整个风险管理过程中，X药业认为风险评估是最重要的环节，需要由有经验的专家、技术人员和质量管理人员共同完成。风险管理工具被用于对已经识别的问题进行严重性和可能性分析，以X药业利用FMECA（失败模式、影响和危害程度分析）风险管理工具进行风险管理来举例说明。

案例背景：生产过程中设备清洁环节规定清洗程序如下，首先使用清洁剂清洁，再用纯化水进行最终清洗，清洁剂的选择标准依据说明书中标明的适用范围，清洁具体操作依靠操作人员的经验。

风险识别：对下个批次产品的潜在风险是

(1)前一种产品的活性成分残留超标；

(2）清洁剂残留超标。

风险分析：因为活性成分残留的危害性比较大，X药业将其定义为严重危害，而清洁剂的残留相对危害较低，X药业把它的严重性定义为轻微。进一步分析发生风险的原因，可能是因为清洁剂不适用或者清洗时间不够。这里X药业将发生清洁剂的不适用的可能性定义为“中等”，因为虽然说明书标明了适用范围，但结果没有经过验证确认。而清洗方法不当的可能性定义为“高”，因为依靠操作人员的经验是不受控制行为，发生偏差的可能性很大。

因此，X药业将不同的情况下发生的风险的严重性和可能性按照表2-1进行风险评价，即确认其风险级别，并进一步结合风险被发现的及时性（表2-2）对风险待处理的优先性做出判断，提出相应解决方案（表2-3)。